Léčba dyslipidémií v současnosti aneb stále důležitější jsou razance a rychlost

SOUHRN

Kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu jsou stále hlavní příčinou úmrtí i v České republice a jedním z jejich hlavních rizikových faktorů jsou dyslipidémie. Při léčbě dyslipidémií je třeba vyloučit sekundární příčinu, nejčastěji diabetes mellitus, hypothyreózu a nadměrný příjem alkoholu. Dále je nutné rozhodnout o farmakoterapii; zásadní je přítomnost již manifestního kardiovaskulárního aterosklerotického onemocnění. Hlavním cílem je snížení koncentrace LDL cholesterolu. Zde jsou stále základním lékem inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A reduktázy (statiny). Snížení koncentrace LDL cholesterolu pod hodnotu 1,3 mmol/l přináší vysoce rizikovým osobám další snížení kardiovaskulárního rizika. Navíc je pokles tohoto rizika při kombinaci diety a statinů poměrně rychlý. Kromě vyšších dávek účinných statinů je možné použít i kombinaci statinů s dalšími hypolipidemiky, ve vzácnějších případech i LDL aferézu. U vysoce rizikových pacientů nereagujících na léčbu se jeví jako slibná léčiva inhibitory proprotein konvertázy subtilisin-kexin-9.

Klíčová slova: LDL cholesterol / statiny / životní styl / LDL aferéza / inhibitory proprotein konvertázy subtilisin-kexin-9 / kardiovaskulární riziko

SUMMARY Cardiovascular disease caused by atherosclerotic disease is still the leading cause of death in the Czech Republic and one of the main risk factor for this disease is dyslipidemia. It is necessary to diagnose secondary causes of dyslipidemia before its specific management. They are most commonly diabetes mellitus, hypothyroidism, and excessive alcohol intake. It is also necessary to decide if patients are to be treated pharmacologically; the main reason to do this is history of cardiovascular disease of atherosclerotic origin. The main goal is to reduce LDL cholesterol. The mainstay of hypolipemic therapy are still 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors (statins). Further lowering of LDL cholesterol < 1.3 mmol/l is able to further lower cardiovascular risk. In addition, the risk is falling quite rapidly with statins, but also with appropriate diet. In addition to higher doses of effective statins it is possible to use a combination of statins with other hypolipemics and/or LDL apheresis. In patients at very high risk not responding to treatment promising approach could be inhibitors of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9.

Key words: LDL cholesterol / statins / lifestyle / LDL apheresis / inhibitors of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 / cardiovascular risk

Kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu i přes výrazný pokles výskytu v posledních dvou až třech desítkách let stále zaujímají první místo ve statistikách úmrtí na kardiovaskulární onemocnění v oblasti severní polokoule včetně České republiky.¹ Stále také platí, že hlavními rizikovými faktory těchto onemocnění jsou kouření, dyslipidémie, vysoký krevní tlak, diabetes mellitus a nověji zřejmě i renální onemocnění. Dyslipidémií rozumíme vyšší hodnoty celkového/LDL cholesterolu, triglyceridů, nižší hodnoty ochranného HDL cholesterolu, případně kombinaci všech těchto faktorů.^2,3 Patofyziologicky stále platí, že aterosklerotický proces je způsoben nadbytečnými cirkulujícími LDL částicemi, které se hromadí v cévní stěně, jsou v ní modifikovány/oxidovány a následně nevhodně aktivují imunitní systém, což vede k funkční a následně i morfologické poruše tepenné stěny končící vznikem nestabilního aterosklerotického plátu.⁴ Ten může způsobit akutní ischemickou příhodu, často fatální nebo mrzačící, v oblasti srdečních, mozkových nebo končetinových tepen. Kromě LDL částic mohou aterosklerotický proces zřejmě spouštět i takzvané remnantní lipoproteiny, tedy jakési mezičlánky mezi hlavními lipoproteinovými třídami. Tyto částice jsou možná ještě nebezpečnější, protože jsou schopny spustit zánětlivou reakci i bez předchozí modifikace. Větší pozornost se jim věnuje v současné době ze dvou hlavních důvodů. Jednak tyto remnantní částice dokážeme snadněji identifikovat pomocí jednoduchého výpočtu, kdy ve zcela běžném lipidogramu odečteme od hodnoty celkového cholesterolu hodnotu LDL a HDL cholesterolu a vypočítáme tak obsah cholesterolu v remnantních částicích, který výrazně koreluje s výskytem infarktů myokardu.^5,6 Druhým hlavním důvodem je, že s nárůstem výskytu především centrální obezity provázené zvýšením výskytu diabetes mellitus zřejmě narůstá i význam tohoto faktoru na populační úrovni. Remnantní lipoproteiny jsou totiž s centrální obezitou a diabetes mellitus spojeny mnohem silněji než LDL cholesterol. Jinými slovy, ustupuje význam LDL cholesterolu a vzrůstá význam metabolických faktorů typu remnantních lipoproteinů spojených právě s centrální obezitou a s dalšími faktory nevhodného životního stylu. Tento fakt je často zdrojem mylných interpretací zpochybňujících roli LDL cholesterolu či obecně cholesterolu při vzniku atero sklerózy. Patofyziologická fakta uvedená na začátku totiž samozřejmě stále platí. Z praktického hlediska není navíc léčba zaměřená na remnantní lipoproteiny ověřena. Na rozdíl od LDL cholesterolu neznáme totiž u remnantních lipoproteinů (konkrétně u cholesterolu v remnantních lipoproteinech) ani cílové, a ani jasné rizikové hodnoty; navíc jejich stanovení je nejcitlivější, pokud nejsou stanoveny při odběru krve nalačno, ale po najedení, což je opět velice obtížné standardizovat.

Hlavním léčebným cílem stále zůstává LDL cholesterol, jehož hodnoty se snažíme co nejvíce snížit především u vysoce rizikových pacientů téměř za každou cenu a někdy i poměrně razantními metodami. Ostatní lipidové parametry – triglyceridy, ochranný HDL cholesterol a nově diskutované remnantní lipoproteiny – se snažíme příznivě ovlivnit přesvědčováním pacientů o zásadách zdravého životního stylu, nejlépe ve spolupráci s nutričními terapeuty a odborníky na pohybovou aktivitu.

HLAVNÍ ZÁSADY PŘI LÉČBĚ DYSLIPIDÉMIÍ JSOU NÁSLEDUJÍCÍ:

1. Vyloučit sekundární dyslipidémii, tedy vyloučit nejčastější onemocnění, u kterých se léčebný postup zásadně liší od léčby primárních dyslipidémií.

2. Rozhodnout o agresivitě terapie u konkrétního pacienta, tedy rozhodnout, zda z ambulance či nemocnice pacient odejde s hypolipidemickou terapií, či pouze s doporučením vhodného životního stylu.

3. V léčbě dyslipidémií se soustředit především na LDL cholesterol, a to jednoznačně z hlediska farmakoterapie, triglyceridy a HDL cholesterol se pokusit ovlivnit spíše v druhé řadě, a to především doporučením vhodné diety/životního stylu.

NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINY SEKUNDÁRNÍ DYSLIPIDÉMIE:

1. Diabetes mellitus 1. i 2. typu. Pokud jsou pacienti zachyceni v dekompenzovaném stavu bez ohledu na typ diabetu, téměř vždy nacházíme až extrémně vysoké koncentrace jak cholesterolu, tak triglyceridů, a to často v desítkách milimolů na litr; HDL cholesterol nejsme v tomto případě schopni spolehlivě změřit. Po kompenzaci by se měl lipidogram pacientů s diabetes mellitus typu 1 zcela normalizovat; pokud přetrvává výraznější porucha i několik tý dnů po úspěšné kompenzaci, bude se zřejmě jednat o souběh diabetes mellitus 1. typu a primární dyslipidémie a v léčbě v tomto případě postupujeme jako u primární dyslipidémie. Naproti tomu, u pacientů s diabetes mellitus 2. typu velice často přetrvává smíšená dyslipidémie i po kompenzaci diabetu.

2. Hypofunkce štítné žlázy, často subklinická. Jde především o ženy po menopauze s koncentrací cholesterolu > 8 mmol/l a s přiměřenými hodnotami ostatních lipidových para metrů.

3. Nadměrný příjem alkoholu je často příčinou i výrazně zvýšených hodnot triglyceridů.

4. Renální insuficience je často spojena s kombinovanou poruchou lipidového spektra, často jde o diabetiky. U nefrotického syndromu je pak téměř vždy přítomna výrazně zvýšená koncentrace pouze celkového/LDL cholesterolu

5. Léčba kortikoidy je poměrně často příčinou smíšené dyslipidémie včetně zvýšení glykémie.

Vyšetřením glykémie, thyreoideu stimulujícího hormonu, kreatininu, funkce jater, včetně vyhodnocení diskrepantně vyšší koncentrace γ-glutamyltransferázy, karbohydrát-deficitního transferinu, velikosti červených krvinek, počtu trombocytů a chemickým rozborem moči bychom měli vyloučit nejčastější sekundární příčiny dyslipidémií: nedostatečně kompenzovaný diabetes mellitus, sníženou funkci štítné žlázy, snížení renálních funkcí, nadměrný chronický příjem alkoholu.

U sekundárních dyslipidémií léčíme základní onemocnění. Rozmlouváme postiženým nadměrný příjem alkoholu, substituujeme hormony štítné žlázy, ve spolupráci s diabetologem se snažíme optimálně kompenzovat diabetes mellitus, zvažujeme nutnost léčby kortikoidy či se snažíme podávat jejich co nejmenší ještě účinnou dávku.

URČENÍ RIZIKA PACIENTŮ/STANOVENÍ RAZANCE TERAPIE

Naprosto zásadním postupem je zahájit hypolipidemickou terapii, konkrétně podávání statinů, u pacientů s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním aterosklerotického původu, tedy u pacientů, kteří trpí manifestní ischemickou chorobou srdeční, ischemickou chorobou dolních končetin, prodělali cévní mozkovou příhodu, a zřejmě i u pacientů s aneurysmatem abdominální aorty. Přestože i u těchto nemocných je zásadní životospráva a je nutné je o ní poučit a doporučit ji, neměli by tito pacienti odcházet z našich ambulancí a lůžkových oddělení bez terapie statiny a měli bychom se snažit dosáhnout optimálních hodnot aterogenních lipidových parametrů (tab. 1),

navíc léčba statiny a zřejmě i dieta přinášejí poměrně rychlé snížení rizika vzniku (opakování) kardiovaskulární příhody (viz dále).

Další agresivně léčenou skupinou jsou pacienti s anamnézu opakovaných pankreatitid při výrazně zvýšených koncentracích triglyceridů (> 11 mmol/l). Zde však hraje zásadní roli úprava životního stylu, případně u vzácné poruchy defektu lipoproteinové lipázy specifická dieta s mastnými kyselinami o krátkém/středně dlouhém řetězci; tato dieta je však často doporučována již v dětském věku a zmíněná porucha je vzácná (trpí jí přibližně jeden ze 400–600 tisíc obyvatel).

U pacientů bez manifestního aterosklerotického onemocnění je situace složitější. Jejich riziko a nutnost terapie se snažíme určit pomocí různých algoritmů, nejčastěji pomocí tabulek SCORE, kde výpočtem na základě hodnot tradičních rizikových faktorů určujeme riziko úmrtí na kardiovaskulární příhodu v následujících deseti letech. Pokud je toto riziko vyšší než 5 %, zvažujeme farmakoterapii. Dále si pomáháme i informacemi z rodinné anamnézy; ta je často také rozhodujícím jazýčkem na vahách z hlediska farmakoterapie například u asymptomatických pacientů s extrémně zvýšenými koncentracemi cholesterolu, ale bez dalších rizikových faktorů. Dalším pomocným kritériem je doba expozice. U pacientů s dlouhodobou anamnézou vyšších hodnot cholesterolu postupujeme agresivněji než u pacientů s anamnézou kratšího trvání této poruchy. Posledně jmenovaný případ se týká například žen po menopauze či pacientů s polygenní dyslipidémií, která se projevuje až v pozdějším věku; v těchto případech spíše klademe důraz na režimová opatření.

Další možností u asymptomatických pacientů je neinvazivní vyšetření tepenného řečiště na přítomnost preklinických aterosklerotických změn. Nejčastěji se provádí vyšetření karotických tepen ultrazvukem s vysokou rozlišitelností nebo se stanovuje kalciové skóre koronárních tepen. Pokud jsou přítomny pláty ve společných karotických arteriích či kalcio vé skóre > 300 jednotek (Agatstonovo skóre), je opět vhodné zvážit agresivnější přístup, tedy zahájení léčby statiny.

OVLIVNĚNÍ LIPIDOVÉHO SPEKTRA

Po vyloučení sekundární dyslipidémie je pro léčbu zásadní, zda jde o:

1. vyšší koncentraci celkového/LDL cholesterolu;

2. vyšší koncentraci triglyceridů;

3. smíšenou dyslipidémii, tedy vyšší koncentraci celkového/LDL cholesterolu i triglyceridů.

Poslední dvě skupiny jsou také často spojeny s nižší hodnotou ochranného HDL cholesterolu, úprava koncentrací triglyceridů, především režimovými opatřeními, vede v naprosté většině případů i k úpravě koncentrací HDL cholesterolu. Terapie dyslipidémií je tedy založena především na režimových a farmakologických opatřeních. U závažných vrozených poruch je v indikovaných případech používána LDL aferéza, vzácněji transplantace jater. Přesné určení genetické poruchy není zcela zásadní, ale může napomoci při rozhodování o léčbě vzhledem k předpokládané delší expozici u těžších vrozených poruch metabolismu lipidů; typickým příkladem je familiární hypercholesterolémie, kde jsou výrazně zvýšeny hodnoty cholesterolu již od dětského věku, na rozdíl od například polygenní hypercholesterolémie, při níž hodnoty stoupají spíše postupně a celková expozice je tedy kratší.

Režimová opatření jsou zaměřena na dosažení ideální tělesné hmotnosti, omezení přísunu živočišných tuků, jednoduchých cukrů, zvýšení pohybové aktivity a odstranění kuřáckých návyků.

Farmakoterapie je zaměřena na konkrétní poruchu lipidového spektra. Hypolipidemika zjednodušeně rozdělujeme na léky snižující převážně hodnoty celkového cholesterolu a na léky snižující převážně koncentraci triglyceridů.

Léky snižující převážně koncentraci LDL cholesterolu

Inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl- -koenzymu A reduktázy (statiny) jsou v současnosti nejúčinnějšími a nejvíce používanými léčivy v oblasti hypolipidemické terapie i v oblasti léčby kardiovaskulárních onemocnění způsobených aterosklerózou. Výrazně snižují koncentraci aterogenního LDL cholesterolu, významně snižují úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění. Koncentraci LDL cholesterolu snižují o 15–60 %; koncentraci triglyceridů o 10–20 %; koncentraci HDL cholesterolu zvyšují o 5–10 %. Jsou jednoznačně léky volby u vysoce rizikových pacientů s přítomným kardiovaskulárním onemocněním, a to i při pouze mírně zvýšené koncentraci LDL cholesterolu. Sekvestranty žlučových kyselin patří k nejbezpečnějším léčivům, neboť se nevstřebávají z trávicího traktu. Jsou spíše doplňkovým lékem ke statinům, případně se používají u dětí a žen ve fertilním věku. Koncentraci LDL cholesterolu snižují o 10–15 %, koncentraci HDL cholesterolu zvyšují o 3–5 %, hodnoty triglyceridů mají tendenci spíše zvyšovat. Ezetimib je hypolipidemikum ze skupiny selektivních inhibitorů absorpce cholesterolu; je určen především pro kombinační terapii se statiny. Koncentraci LDL cholesterolu snižuje o 15 %, nicméně v kombinaci se statiny i o 20 %. Jeho účinek na trigly ceridy a HDL cholesterol je také příznivý, ale mírný. Je dobře snášen, nebyly popsány závažné inter akce s jinými léčivy a zřejmě má i příznivý účinek na hodnotu glykémie.

Léky snižující převážně koncentraci triglyceridů a zvyšující hodnoty HDL cholesterolu

Deriváty kyseliny fibroové (fibráty) jsou velice účinné léky snižující koncentraci triglyceridů. Snižují koncentraci triglyceridů o 20–50 %, koncentraci HDL cholesterolu zvyšují o 10–30 %. Jejich vliv na hodnoty LDL cholesterolu se liší dle jednotlivých skupin pacientů a druhu fibrátu, většinou je mírný (5–15 %) a výraznější u fibrátů tzv. druhé generace. Na rozdíl od statinů nedošlo v klinických studiích s fibráty k významnému poklesu kardiovaskulární mortality.⁷ Nadějná data byla publikována z hlediska redukce mikrovaskulárních komplikací u diabetiků. 8 Kyselina nikotinová (niacin) představuje velice účinné hypolipidemikum. Snižuje koncentraci triglyceridů o 35–55 %; koncentraci HDL cholesterolu zvyšuje o 20–35 %; koncentraci LDL cholesterolu snižuje v průměru o 20–30 %. Jednou z výrazných nevýhod niacinu je jeho horší tolerance. Niacin je jinak velice účinným a širokospektrým hypolipidemikem, které je ideální k léčbě kombinovaných dyslipidémií s převládající vysokou koncentrací triglyceridů. Nicméně, podobně jako u fibrátů nemáme z posledních klinických studií spolehlivá klinická data o účinnosti niacinu na snižování výskytu kardiovaskulárních příhod,^9,10 kdy byl používán v kombinaci s látkou blokující nežádoucí účinky typu flash – laropiprantem. Niacin u nás není v současné době dostupný ani v čisté formě.

V případě kombinovaných dyslipidémií je možná prakticky jakákoliv kombinace hypolipidemik, je však třeba pozorně sledovat jejich nežádoucí účinky, především výskyt myopatií u nejčastěji používané kombinace statinu a fi brátu, zvláště při užívání většího množství dalších léčiv.

LDL aferéza

LDL aferéza se používá zejména u závažných vrozených poruch látkové výměny lipidů. Jde o přístrojovou léčebnou metodu, která umožňuje selektivní odstranění LDL cholesterolu, případně dalšího aterogenního faktoru – lipoproteinu(a) [Lp(a)] z oběhu.¹¹ Je v současné době nejúčinnější a přitom bezpečnou metodou léčby zvýšené koncentrace LDL cholesterolu a Lp(a) u pacientů, kteří nereagují na běžně dostupnou léčbu. Během LDL aferézy dochází k výrazné redukci LDL cholesterolu i Lp(a), a to až o 80 %. Tato léčba je jediným v současnosti dostupným terapeutickým opatřením, které u rezistentních pacientů brání dalšímu ischemickému poškození srdce a dolních končetin. V současné době je terapie prováděna pouze ve Fakultní nemocnici v Hradci Králové; zvažuje se její rozšíření i do dalších center v České republice. LDL aferéza je prováděna většinou ambulantně. Frekvence terapie se odvíjí od reakce jednotlivých pacientů na léčbu, většinou se provádí jednou za jeden až dva týdny a stejně jako u farmakoterapie jde u naprosté většiny pacientů o léčbu doživotní.

Novější léčiva

Jako velice slibné hypolipidemikum se v současné době jeví inhibitory proprotein konvertázy subtilisin-kexin-9. Zjednodušeně řečeno, jde o léčiva blokující blokátor LDL receptorů. Tato léčiva tedy výrazně zvyšují počet a expresi LDL receptorů a výrazně snižují koncentraci LDL cholesterolu v oběhu. Již řadu let probíhající studie naznačují, že jde o velice účinné a přitom bezpečné přípravky. Podávají se parenterálně jednou za dva až čtyři týdny a jsou schopny snížit koncentraci LDL cholesterolu až o 60 %, a to i u pacientů již užívajících statiny.^12,13 Jejich hlavní indikací by mohly být případy vysoce rizikových pacientů rezistentních na léčbu statiny, tedy pacientů, u nichž se nám nedaří snížit koncentraci LDL cholesterolu k velice nízkým protektivním hodnotám, ale také u pacientů jednoznačně indikovaných k terapii statiny, ale zároveň s nezvladatelnou statinovou intolerancí. U ostatních nových hypolipidemických léčiv takto nadějné výsledky zatím nemáme.

Razance a rychlost snižování koncentrace LDL cholesterolu

U vysoce rizikových pacientů je jistě namístě jak razance snížení koncentrace LDL cholesterolu k velmi nízkým hodnotám, tak rychlost, se kterou dojde k poklesu výskytu závažných kardiovaskulárních příhod. V současné době máme prostředky, jak koncentraci LDL cholesterolu výrazně snížit i hluboko pod doposud doporučované hodnoty 1,5–1,3 mmol/l (tab. 2).¹⁴

Právě z hlediska rychlosti nástupu protektivního účinku se jednotlivé léčebné postupy liší, i když při nich dochází ke srovnatelnému poklesu hodnot LDL cholesterolu. I z tohoto pohledu jsou zatím nejúspěšnější skupinou statiny,^15,16 kde detekujeme pokles výskytu příhod u pacientů léčených vysokými dávkami účinných statinů již řádově v měsících. Je zajímavé, že podobný účinek mají i dietní opatření, například v randomizované studii se středomořskou dietou.¹⁷ Podobné výsledky byly publikovány i v případě LDL aferéz, zde se však jednalo o desítky pacientů a nebyly to randomizované zaslepené studie. Poněkud pomalejší nástup účinku mělo přidání ezetimibu ke statinu v nedávno ukončené studii IMPROVE-IT, kdy rozdíly byly jasně patrné po přibližně dvou letech.¹⁸ Nejpozději se pak účinek léčby projevil v již historické studii POSCH (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias), kde byla koncentrace LDL cholesterolu snižována pomocí ileostomie;¹⁹ zde se významné rozdíly projevily až po dvou letech po výkonu, přitom pokles hodnot LDL cholesterolu byl zcela srovnatelný s léčbou nejúčinnějšími statiny. Hlavní roli zde možná hrají protizánětlivé účinky statinů i některých dietních opatření, jež jsou schopny stabilizovat i pokročilejší léze, zatímco v případě „pouhého“ snížení koncentrace LDL cholesterolu se převážně zabraňuje vzniku nových aterosklerotických změn a na pokročilejší změny je tento postup méně účinný. Schematické srovnání rychlosti redukce výskytu kardiovaskulárních příhod při různé hypolipidemické terapii je znázorněno na obrázku 1.

Zmíněné inhibitory proprotein konvertázy subtilisin-kexin-9 se z pohledu rychlosti nástupu protektivního účinku blíží statinům, ovšem výsledky prospektivních randomizovaných studií zaměřených na klinické příhody zatím nemáme, a tak jistota o rychlosti účinku těchto léčiv doposud chybí. Při léčbě dyslipidémií u vysoce rizikových pacientů, zejména pacientů s již přítomným manifestním aterosklerotickým onemocněním, je jednoznačně lékem první volby účinný statin podávaný v co nejvyšší tolerované dávce a hlavním cílem je jednoznačně LDL cholesterol v co nejnižší tolerované koncentraci, v současnosti kolem 1,0 mmol/l, možná i nižší. U vybraných pacientů je pak nutné použít LDL/Lp(a) aferézu a v budoucnosti případně inhibitory proprotein konvertázy subtilisin-kexin-9. V současnosti je dalšího snížení koncentrace LDL cholesterolu farmakologicky dosahováno nejen podáváním vysokých dávek silných statinů, ale i jejich kombinací s ezetimibem, u kterého máme i dobrá data o klinické úspěšnosti, případně s dalšími hypolipidemiky, například s resiny, fibráty či s kyselinou nikotinovou; u těchto kombinací však jednoznačně příznivé klinické výsledky nemáme. Nejrychlejší účinek na redukci výskytu závažných kardiovaskulárních příhod lze očekávat při zahájení léčby statiny a při vhodné úpravě diety, ostatní postupy vedou ke snížení výskytu klinických příhod s větším odstupem. Celková strategie a možnosti hypolipidemické terapie jsou shrnuty v tabulce 3.

Podpořeno MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“).

LITERATURA

1. http://www.uzis.cz/katalog/rocenky/zdravotnicka-rocenka-ceske-republiky

2. Soška V, Vaverková H, Vrablík M, et al. Stanovisko výboru ČSAT k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2011. Vnitř Lék 2013;59:120–126.

3. Vaverková H, Soška V, Rosolová H, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidémií v dospělosti, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Čas Lék Česk 2007;146(6 Suppl):II–XV.

4. Libby P, Tabas I, Fredman G, Fisher EA. Inflammation and its resolution as determinants of acute coronary syndromes. Circ Res 2014;114:1867–1879.

5. Varbo A, Freiberg JJ, Nordestgaard BG. Extreme Nonfasting Remnant Cholesterol vs Extreme LDL Cholesterol as Contributors to Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality in 90000 Individuals from the General Population. Clin Chem 2015;61:533–543.

6. Varbo A, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol and ischemic heart disease. Curr Opin Lipidol 2014;25:266–273.

7. Wierzbicki AS. Fibrates in the treatment of cardiovascular risk and atherogenic dyslipidaemia. Curr Opin Cardiol 2009;24:372–379.

8. Rajamani K, Colman PG, Li LP, et al.; FIELD study investigators. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009;373:1780–1788.

9. AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:2255–2267.

10. 10HPS2-THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment. Eur Heart J 2013;34:1279–1291

11. Stefanutti C, Thompson GR. Lipoprotein apheresis in the management of familial hypercholesterolaemia: historical perspective and recent advances. Curr Atheroscler Rep 2015; 17:465.

12. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al.; Open -Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol ( OSLER) Investigators. Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015 [Epub ahead of print].

13. Desai NR, Sabatine MS. PCSK9 inhibition in patients with hypercholesterolemia. Trends Cardiovasc Med 2015 Feb 11. pii: S1050-1738(15)00030-4.

14. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, et al. Very low le vels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta- analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol 2014;64:485–494.

15. Murphy SA, Cannon CP, Wiviott SD, et al. Reduction in recurrent cardiovascular events with intensive lipid-lowering statin therapy compared with moderate lipid-lowering statin therapy after acute coronary syndromes from the PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) trial. J Am Coll Cardiol 2009;54:2358–2362.

16. Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FA, et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;360:1851–1861.

17. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al.; PREDIMED Study Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med 2013;368:1279–1290.

18. IMPROVE-IT: ‚Modest‘ Benefit When Adding Ezetimibe to Statins in Post-ACS Patients. Medscape. Nov 17, 2014.

19. Buchwald H, Varco RL, Matts JP, Long JM, Fitch LL, Campbell GS, Pearce MB, Yellin AE, Edmiston WA, Smink RD Jr, et al. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. Report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH). N Engl J Med 1990;323:946–955.

Zdroj: