Léčba deprese v chronobiologickém rytmu
Obnova cirkadiánních rytmů u pacientů s depresí jako léčba budoucnosti
Téma poruch chronobiologických rytmů bylo na konferencích v Jeseníku již v minulosti přednášeno za účasti předních českých odborníků neurologie i psychiatrie. Během letošní 51. Česko-slovenské psychofarmakologické konference se pak konalo satelitní symposium Léčba deprese v chronobiologickém rytmu, na němž prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., MUDr. Martin Anders, Ph.D., a prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc., hovořili o vztahu deprese a chronobiologických rytmů a o hypotézách nových mechanismů účinku antidepresiv založených na úpravě těchto rytmů.
Prof. Höschl v úvodu poznamenal, že typická otázka lékaře „Jak jste spal?“ by neměla být považována jen za mediátor komunikace při vizitách na psychiatrických odděleních, měnící se v karikaturu vztahu lékař a pacient, ale naopak, že je to v psychiatrii velmi relevantní otázka. Odpověď na ni je indikátorem pacientova stavu, neboť poruchy cirkadiánního rytmu jsou typické pro afektivní poruchy: deprese je charakterizována řadou chronobiologických poruch, a to hned na několika úrovních, např. ve smyslu diurnálního kolísání nálady (pacienti se obvykle výrazně hůře cítí ráno a lépe večer), insomnie nebo hypersomnie, zkrácena je např. také latence REM spánku, objevuje se předčasné ranní buzení, oploštělý a časově předsunutý vrchol hladiny kortisolu, oploštělá křivka průběhu tělesné teploty během dne atd. Dnes se rozšiřují možnosti mapování chronobiologie pacientů, například formou sledování a měření denních činností pacienta aktimetrem. Aktimetrický zápis dokáže mapovat tzv. sociální synchronizaci cirkadiánního rytmu jedinců (např. vstávání v týdnu v určitou pravidelnou dobu kvůli zaměstnání, páteční bdění do pozdních hodin, sobotní pospání si). Klinické pozorování cirkadiánních rytmů se stalo výchozím bodem pro rozvoj sociální terapie, tzv. interpersonální terapie a léčby sociálních rytmů (IPSRT), která učí jedince, jak se chránit před vnějšími stresory a jak si udržet sociální rytmus, tedy pravidelnější život a denní rutinu. „Ukázalo se, že jedinec s depresemi důsledně léčený IPSRT vydržel během dvouletého sledování déle v remisi bez ohledu na udržovací farmakologickou léčbu,“ uvedl prof. Höschl. Význam cirkadiánní rytmicity u poruch nálady potvrzuje také účinnost fototerapie (léčba jasným světlem) jako adjuvantní léčby k terapii antidepresivy. Cirkadiánní regulační systém u lidí zahrnuje sítnici, retinohypothalamickou dráhu, epifýzu a v hypothalamu. Nucleus suprachiasmaticus je považován za hlavní pacemaker, hlavní tělesné hodiny. Funkční původ cirkadiánní rytmicity v neuronech SCN je připisován genetické transkripci proteinů z tzv. hodinových genů. Studium těchto genů se děje například pomocí genového inženýrství tak, že v liniích transgenních světlušek se, zjednodušeně řečeno, hodinový per-gen „přilepí“ na původní „světélkující“ gen a při jejich exprimaci lze svítící hodinové geny pozorovat a analyzovat. Jak tyto hodinové geny fungují? Podstatou je transkripční zpětnovazebný cyklus, který se opakuje po 24 hodinách bez vnějšího podnětu (exprese vzájemně inhibičních a facilitujících genů). Hlavním vnějším synchronizujícím faktorem cirkadiánní rytmicity je cyklus světla a tmy, dále jsou to již zmiňované sociální stimuly nebo i tělesná aktivita. Souvislost poruch chronobiologické rytmiky a deprese je známa již dlouho, ale teprve nyní výzkum došel k efektivnímu farmakoterapeutickému využití tohoto přístupu k léčbě depresivních nemocných. Agomelatin je nové antidepresivum, agonista receptorů MT1 a MT2 a zároveň antagonista receptorů 5-HT2C, který působí antidepresivně, anxiolyticky a resynchronizuje porušené chronobiologické rytmy.Vykazuje také podporu neurogeneze. „Ačkoli se dá říci, že v léčbě depresí stagnují nové léčebné modality, lze najít alternativy ke klasickým antidepresivům, které se blíží klinickému rozšíření. Příkladem je agomelatin,“ uzavřel prof. Höschl svou fyziologicky pojatou přednášku.
Od zpětného vychytávání monoaminů k novým mechanismům
„U léčby schizofrenie jsme se dočkali prvního důkazu o efektivitě inhibice glutamátových receptorů na psychotické symptomy, u léčby deprese se zase setkáváme s novým mechanismem účinku antidepresivní léčby, který představuje agomelatin,“ zahájil MUDr. Anders svou přednášku. Nezapomněl připomenout vysokou somatickou komorbiditu depresivních pacientů, která by měla být pro lékaře výzvou, a skutečnost, že jen asi 50 % pacientů s depresí je řádně léčeno. Agomelatin je inovátorem v léčbě depresí, je to molekula jedinečná tím, že ovlivňuje melatoninové receptory MT1 a MT2 a zároveň antagonizuje serotoninergní 5-HT2C. K ostatním receptorům má jen zanedbatelnou afinitu, což vysvětluje jeho antidepresivní účinnost spojenou s velmi dobrou snášenlivostí. Jako příklad antidepresivní účinnosti uvedl MUDr. Anders dvojitě slepé srovnání agomelatinu s Venlafaxinem (SNRI) a sertralinem (SSRI). V prvním týdnu byl prokázán rychlejší nástup účinku agomelatinu ve srovnání s venlafaxinem, účinek agomelatinu byl vyšší a později dvakrát více pacientů dosáhlo remise. Lepších výsledků dosáhl agomelatin také ve srovnání se sertralinem. Metaanalýza studií týkajících se účinnosti agomelatinu u pacientů s těžšími depresemi (pacienti s Hamiltonovým skóre pro depresi vyšším než 30) prokázala účinnost agomelatinu i v těchto případech. Agomelatin skýtá naděje také z pohledu adherence pacienta k léčbě, a to díky minimu nežádoucích účinků včetně absence syndromu z vysazení, šetrnosti s ohledem na sexuální funkce a neutrálního vlivu na tělesnou hmotnost. „Agomelatin představuje nový směr v léčbě depresí, nicméně jeho velmi slibné účinky a vlastnosti se teprve dočkají verifikace v klinické praxi,“ poznamenal MUDr. Anders závěrem.
Spánek jako indikátor deprese a antidepresivní účinnosti
Podle údajů uvedených prof. Šonkou pouze méně než 1 % pacientů trpících depresí nemá žádné poruchy spánku. Takže úvodní otázka „Jak jste spal?“ položená prof. Höschlem na úvod symposia je v psychiatrické praxi zcela namístě. Podle mnoha prací v naší i zahraniční literatuře změny spánku predikují – 1. aktuální depresivní epizodu a její průběh, 2. riziko relapsu, 3. vznik afektivní poruchy. Dále jsou pro klinickou praxi důležitá data dokazující, že rychlejší úprava abnormity spánku obvykle vede k rychlejšímu uzdravení z deprese a je žádoucí zohlednit tento fakt při hodnocení účinnosti antidepresivní léčby. Navíc u reziduální poruchy spánku existuje pravděpodobnost relapsu deprese. Z dostupných dat vyplývá, že agomelatin obnovuje fyziologické rozložení fází spánku během noci, a to především normalizací hlubokého nonREM spánku a prodloužením jeho celkového trvání. Podle prof. Šonky je proto zlepšení spánku při léčbě deprese jedním z hlavních úkolů neoddělitelným od léčby ostatních příznaků.
Zdroj: