Léčba deprese je boj s mnohohlavým drakem
V úvodu symposia vystoupil prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych. Ve svém sdělení přinesl syntetizující pohled na jednotlivé současné přístupy k patogenezi deprese. Jednotící linkou jeho prezentace byla interakce genů a prostředí, reprezentovaná prací, již v roce 2003 zveřejnil Avšalom Caspi v časopisu Science.
„Deprese se studuje v několika hlavních doménách, které jsou spolu v různých kauzálních vztazích. Jsme nyní svědky toho, že začínají do sebe zapadat jako kostičky z lega a dávat smysl nejen každá zvlášť, ale i dohromady,“ uvedl prof. Höschl. Jednotlivé domény představují aktivace stresové osy, depresogenní kognitivní schémata, neurochemie mozku (respektive deplece monoaminů) a konečně chronobiologie, především vztah deprese a diurnální rytmicity.“
Tyto patofyziologické faktory od sebe nelze jednoduše oddělit a stejně komplexní je i účinek jednotlivých léčebných modalit. „Jestliže podáváme antidepresiva, upravují se neurochemické poměry v mozku. To má příznivý vliv na odolnost vůči stresu, pozitivně působí na pocit rozlady, tlumí rozvoj depresogenních schémat a zlepšuje poruchy biologických rytmů.
Aplikujeme‑li psychoterapii, tak se hlavy tohoto mnohohlavého draka utínají na jiných místech, avšak s podobným efektem. Analogicky je tomu u synchronizace biorytmů.“ Koncept aktivace stresové osy vychází mimo jiné z animální fyziologie, především z pojmu naučené bezmocnosti.
Pokud zvíře dostává negativní podněty, na které nemá vliv („mění se pravidla během hry“), naučí se, že se nic nemůže naučit, a následně podléhá stavu demotivace a bezmocnosti.
Stresová osa je nadměrně aktivní, hippocampus ztrácí svoji inhibiční funkci, což vede k další neurotoxicitě vlivem kortikoidů. „U lidí si dovedeme představit, že analogický stav je způsoben výchovou, když jsou pravidla nastavena tak, že dítě jim v žádném případě nemůže vyhovět a tuto situaci nemůže nijak ovlivnit.
Přitom ale zátěž sama o sobě není nic špatného – negativní je, pokud nad ní nemáme kontrolu. V humánní psychologii do tohoto konceptu zapadá například postavení středního managementu. Ten je typicky vystaven požadavkům svých podřízených i tlaku nadřízených. Má zodpovědnost, chybí mu ale přitom dostatečné pravomoci, aby mohl těmto mnohdy protichůdným nárokům čelit. Proto psychosomatickými obtížemi trpí více mistři ve výrobě než vrcholový management,“ uvedl příklad prof. Höschl.
Už studie ze sedmdesátých let minulého století prokázaly, že depresi předchází vysoký výskyt závažných životních událostí. Často s ní bývá spojena zkušenost odloučení – ať už smrt blízké osoby nebo rozvod. Zdaleka to však neplatí absolutně.
Prof. Höschl na tomto místě zmínil práci, s níž v roce 2005 přišli Meaney a Szyf. Tito autoři ukázali, že existuje souvislost mezi expresí genů pro glukokortikoidní receptory, jež nastavují odolnost proti stresu, a tím, jak moc bylo mládě potkana taktilně stimulováno matkou. Ta mláďata, která byla více olizována, vykazují odolnost vyšší, a to celoživotně. „Tato studie je skutečně inspirativní, i když je založena na animálním modelu a na člověka ji lze aplikovat jen velmi opatrně.“
Dále se prof. Höschl věnoval depresogenním kognitivním schématům – myšlenkovým rámcům, které zahrnují přesvědčení, že cokoli dotyčný udělal, bylo špatně, cokoli udělá, špatně skončí, že nemá naději, že jej nikdo nemá rád. Tato schémata se navzájem facilitují, až začnou vytvářet uzavřený kruh, který je třeba psychoterapeuticky rozbít.
„Tento proces zjevně koreluje s mírou neuroticismu, která je podle všeho významným rizikovým faktorem pro vznik deprese. Málo neurotický jedinec má i při těžké zátěži relativně malé riziko vzniku deprese – a naopak. Tato závislost je patrnější u žen než u mužů,“ uvedl prof. Höschl.
Neurobiologický základ neuroticismu souvisí s tím, jak rozpoznáváme emoce v tvářích, což je z evolučního hlediska klíčová schopnost – zásadní podmínka přežití. V poslední době se objevily studie, jež korelují expozici různým výrazům tváře s výsledky funkčního vyšetření mozku. V jedné z nich byly porovnány dvě skupiny studentů, jedna s vysokým a druhá s nízkým skóre neuroticismu. „U těch s vysokým neuroticismem reagovala amygdala silně na vyděšené tváře, jako by ,dobrou zprávu‘ ani nechtěli slyšet.
Druhá skupina, s nízkým skóre, byla obdobně aktivována pohledem naopak na šťastné tváře. Zdá se přitom, že autonomní reakce na hrozbu probíhá i bez sémantického uvědomění, tedy aniž jsme si vědomi, že jsme pro nás negativní podnět zaznamenali. I toto zkreslení automatického emočního zpracování se u deprese upravuje s účinnou léčbou,“ komentoval prof. Höschl.
Trazodon prochází renesancí
Ve druhé části symposia se doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D., zaměřil na terapii deprese, konkrétně pak na přípravek Trittico AC (účinná látka trazodon). Trazodon vznikl již v šedesátých letech minulého století, kdy byl spojován s tehdejší hypotézou „duševní bolesti“ a zařazoval se mezi tzv. antidepresiva druhé generace. Novější poznatky o biologii mozku umožnily jeho přesnější klasifikaci, která více odpovídá jeho vlastnostem. Nyní patří do skupiny SARI (Serotonin Antagonist Reuptake Inhibitor). Jde o selektivního antagonistu serotoninových receptorů a inhibitor zpětného vychytávání serotoninu. Spolu s časem také přibývá jeho indikací. „V poslední době se o trazodonu hovoří jako o multifunkčním léku,“ řekl doc. Mohr.
Tímto pojmem se označují přípravky, které mají více specifických mechanismů účinku, mohou se navzájem kombinovat a mohou přinášet další benefit. Komplexní účinek trazodonu je dán spektrem receptorů, které ovlivňuje. Jeho nejvyšší afinitou je blokáda 5HT2a receptoru. Dále v menší míře působí na adrenergní receptor alfa1, histaminový receptor H1, adrenergní receptor alfa2, serotoninový transporter a receptor 5HT2C. „Taková afinita mimo jiné vede k relativní selektivitě trazodonu v různém dávkování,“ uvedl doc. Mohr.
Při nižších dávkách kolem 50 mg, kdy už dochází k zablokování většiny 5HT2a receptorů, dominuje účinek hypnotický, ve vyšších dávkách (300 mg) nastupuje účinek antidepresivní, kdy se přidává i blokáda ostatních zmíněných receptorů. Zde doc. Mohr zmínil několik studií, jež rehabilitují pověst trazodonu jako účinného antidepresiva. Mezi nimi byla metaanalýza z roku 2003, která celkové odds ratio, tedy pravděpodobnost, že se pacient zlepší na aktivní látce oproti placebu, vyčíslila na 3,3. Podobně pozitivní závěr měla čtyři roky stará metaanalýza Papakostase a Favy, která ukázala, že antidepresivní účinek trazodonu je srovnatelný se SSRI.
Doc. Mohr se krátce věnoval i bezpečnostnímu profilu tohoto léku. „Při hodnocení nežádoucích účinků ve srovnání se SSRI trazodon vychází hůře, pokud jde o somnolenci a závratě, kde hraje roli afinita k adrenergnímu alfa1 receptoru a potenciálně i alfa2 receptoru. V ostatních oblastech je na tom lépe – to se týká např. podrážděnosti, nespavosti nebo nežádoucích účinků na gastrointestinální trakt.“
Dalším pozitivním účinkem trazodonu je ovlivnění poruch spánku. „Jejich mechanismus je u deprese poměrně dobře popsán. Dochází ke snížení celkové účinnosti spánku především kvůli deficitu hlubokých fází. Trazodon vede k normalizaci.“
Tento efekt doc. Mohr demonstroval například na jednoduše zaslepené, placebem kontrolované cross over studii, do níž vstoupilo 22 jedinců – polovinu tvořili pacienti s nespavostí v důsledku deprese, druhou polovinu představovaly zdravé kontroly. Spánek byl monitorován ve spánkové laboratoři. Už podání jediné dávky 100 mg trazodonu vedlo k normalizaci spánkové architektury u pacientů s depresí.
Do konceptu multifunkčního léku zapadá rovněž působení tohoto přípravku na sexuální funkce. „To je dáno antagonismem trazodonu k 5HT2a receptoru, jeho adrenolytickým charakterem a také tím, že nemá žádné anticholinergní účinky a i jeho dopaminergní účinky jsou zanedbatelné. Zlepšuje sexuální apetenci, vzrušivost a erektilní dysfunkci.“
Určitou potenciální indikací je agitovanost u nemocných s demencí. „Existuje velká skupina pacientů s psychologickými symptomy u demence. Trazodon zde sice nemění kognitivní funkce, ale skóroval v položkách agitovanosti, podrážděnosti či poruch příjmu potravy,“ uvedl doc. Mohr.
Zdroj: Medical Tribune