Léčba Alzheimerovy nemoci

SOUHRN

Alzheimerova nemoc představuje nejběžnější formu demence, přičemž ve věku nad 85 let postihuje více než třetinu osob. Je charakterizována progresivním zhoršováním paměti a kognitivních funkcí. Mezi patologické nálezy, s nimiž se u Alzheimerovy nemoci setkáváme, patří akumulace amyloidových plaků, neurofibrilární klubka tvořená proteinem tau a deplece acetylcholinu. Neexistují sice ověřené způsoby, jak zajistit prevenci Alzheimerovy nemoci, ale jako slibné se do jisté míry jeví léčba hypertenze, suplementace ω-3 mastných kyselin, tělesná aktivita a kognitivní trénink. Léčba první linie u Alzheimerovy nemoci spočívá v podávání inhibitorů acetylcholinesterázy – to je spojeno s mírným zlepšením týkajícím se kognitivních funkcí, chování a vykonávání všedních aktivit, ale klinický význam těchto jejich účinků je nejasný. Mezi nejčastější nežádoucí účinky inhibitorů acetylcholinesterázy patří nevolnost, zvracení, průjem, závratě, zmatenost a srdeční arytmie. Krátkodobé podávání antagonisty receptorů pro N-methyl-D-aspartát, memantinu, může u pacientů se středně těžkou až těžkou Alzheimerovou nemocí vést k mírnému zlepšení kognice, chování a vykonávání všedních aktivit. Memantin lze rovněž podávat v kombinaci s inhibitory acetylcholinesterázy. Memantin je obecně vzato dobře snášen, nicméně je sporné, zda přínosy jeho užívání vedou ke klinicky smysluplnému zlepšení. Antagonisté receptorů pro NMDA a inhibitory acetylcholinesterázy mohou zpomalit progresi Alzheimerovy nemoci, žádná farmaka však nedokážou tuto progresi zvrátit. Atypická antipsychotika mohou zajistit zmírnění některých behaviorálních příznaků, ale byla uvedena do souvislosti se zvýšenou úmrtností starších pacientů trpících demencí. V rámci léčby Alzheimerovy nemoci existují rozporuplné údaje o přínosu podávání selegilinu, testosteronu a výtažků z jinanu. Chybějí jakékoli důkazy podporující přínos léčby vitaminem E, estrogenem nebo nesteroidními antirevmatiky.

SUMMARY

Alzheimer disease is the most common form of dementia, aff ecting more than one-third of people older than 85 years. It is characterized by progressive memory loss and cognitive decline. Amyloid plaque accumulation, neurofibrillary tau tangles, and depletion of acetylcholine are among the pathologic manifestations of Alzheimer disease. Although there are no proven modalities for preventing Alzheimer disease, hypertension treatment, omega-3 fatty acid supplementation, physical activity, and cognitive engagement demonstrate modest potential. Acetylcholinesterase inhibitors are first-line medications for the treatment of Alzheimer disease, and are associated with mild improvements in cognitive function, behavior, and activities of daily living; however, the clinical relevance of these eff ects is unclear. The most common adverse eff ects of acetylcholinesterase inhibitors are nausea, vomiting, diarrhea, dizziness, confusion, and cardiac arrhythmias. Short-term use of the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist memantine can modestly improve measures of cognition, behavior, and activities of daily living in patients with moderate to severe Alzheimer disease. Memantine can also be used in combination with acetylcholinesterase inhibitors. Memantine is generally well tolerated, but whether its benefits produce clinically meaningful improvement is controversial. Although NMDA receptor antagonists and acetylcholinesterase inhibitors can slow the progression of Alzheimer disease, no pharmacologic agents can reverse the progression. Atypical antipsychotics can improve some behavioral symptoms, but have been associated with increased mortality rates in older patients with dementia. There is confl icting evidence about the benefit of selegiline, testosterone, and ginkgo for the treatment of Alzheimer disease. There is no evidence supporting the beneficial eff ects of vitamin E, estrogen, or nonsteroidal anti-infl ammatory drug therapy.

KOMENTÁŘ

Doc. MUDr. Iva Holmerová, Ph.D. Gerontologické centrum, Praha

Autoři se v přehledovém článku zabývají současnými možnostmi léčby Alzheimerovy choroby. V úvodní části konstatují, že neexistuje konsensus ohledně posuzování závažnosti tohoto onemocnění, a jako nejčastěji používané nástroje uvádějí MMSE (Mini Mental State Examination dle Folsteina) a CDR (Clinical Dementia Rating). S tímto názorem by bylo možné do značné míry polemizovat, protože k posuzování závažnosti onemocnění samozřejmě existuje daleko více škál a nástrojů (některé z nich autoři dále v textu citují), které však nicméně nemohou nahradit komplexní klinický pohled na syndrom demence. Z pohledu klinické praxe se nám jeví jako výstižná a vyhovující například škála Reisbergova, z níž vychází také strategie P-PA-IA České alzheimerovské společnosti, která reflektuje potřeby pacienta v jednotlivých stadiích progrese syndromu demence.

V článku je velmi stručně pojednána část o prevenci Alzheimerovy choroby, která by si, pokud již byla zmíněna, bývala jistě zasluhovala pozornost větší.

Poznatky z epidemiologických studií totiž naznačily některé možné preventivní postupy a preventivní účinky léčiv či molekul, které autoři dále zmiňují v části o lécích s rozporuplným účinkem. Intervenční studie však jejich účinnost velmi často neprokázaly (hormonální substituční terapie, nesteroidní antirevmatika, statiny atd.).

Přesvědčivěji hovořící vědecké důkazy jsou pouze ze studie SYST EUR, kdy příznivý, a zdá se, že primárně preventivní účinek (tedy nikoli jen ovlivněním hypertenze jako jednoho z rizikových faktorů) v prevenci demence prokázal nitrendipin, a to u léčených hypertoniků bez kognitivní poruchy. Incidence demence u léčených pacientů byla v této studii snížena, a to dokonce o 55 %.

Znamená to tedy, že léčba 1 000 hypertoniků nitrendipinem po dobu pěti let může zabránit dvaceti případům demence, což je nepochybně významný úspěch. Původně se předpokládalo, že antihypertenzní léčba v této studii může snížit incidenci vaskulární demence. Významné snížení incidence Alzheimerovy choroby bylo do jisté míry překvapujícím zjištěním. Dle uvedených výsledků lze předpokládat, že nitrendipin je v prevenci demence u pacientů s hypertenzí účinnější než jiné skupiny léčiv (beta- blokátory a diuretika), ale také než léčiva stejné skupiny, které nepronikají mozkomíšní bariérou.

Dále existují důkazy, že u lidí s mírnou kognitivní poruchou působí příznivě standardizovaný přípravek – extrakt z ginkgo biloba (Egb 761).

V relativně obsáhlé části o kognitivech autoři sice konstatují, že jde o léčiva, pro které hovoří dostatek (nejvíce) vědeckých důkazů, ale do jisté míry zpochybňují význam vlastního klinického účinku a přínosu těchto léčiv. Vyslovují názor, že dostatečný klinický účinek by měl spočívat například ve zlepšení o desetinu škály (např. u ADAS-cog).

Tento názor velmi kontrastuje s míněním, které v poslední době v oblasti výzkumu Alzheimerovy choroby spíše převažuje, a to že je zapotřebí hledat přesnější (senzitivnější) a validní nástroje na posuzování jednotlivých symptomů. Přitom právě ADAS-cog je uváděn jako příklad testu, který změnu klinického stavu nedokáže dostatečně citlivě dokumentovat.

Obdobně tomu je ostatně i u MMSE. Volá se tedy po určité změně paradigmatu výzkumu Alzheimerovy choroby, neboť bude zapotřebí na jedné straně zkoumat zejména preklinická stadia, která lze již v současné době detekovat na základě biomarkerů, ale na straně druhé také přesněji diferencovat a přesněji popisovat jednotlivé příznaky onemocnění tak, aby byla možná jejich kvantifikace.

Dokonce se zdá, že ve výzkumu Alzheimerovy choroby se věda příliš rychle zaměřila na kvantitativní parametry, které však pravděpodobně ještě nejsou dostatečně prozkoumány, a výsledky tak mohou být (a často jsou) zavádějící. Pokud jde o klinickou relevantnost změn, mohu pro ilustraci uvést vlastní klinickou zkušenost:

U 83leté pacientky byla před dvěma lety diagnostikována Alzheimerova choroba, v MMSE dosáhla 16 bodů (z možných 30). Byl podán donepezil a dcera se s pacientkou domluvila, že se paní přestěhuje k ní domů, aby mohla lépe zajistit péči a dohled nad vším, co je třeba.

Po přestěhování pacientka přestala poznávat jak dceru, tak zetě. MMSE byl stále stejný, mírně se zhoršila soběstačnost. Poté, co jsme k léčbě donepezilem přidali ještě memantin, stav se zlepšil, paní zase poznává své blízké a je soběstačnější, přičemž tento stav již trvá dva roky.

V důsledku změny prostředí zřejmě došlo ke zhoršení klinického stavu pacientky, který nebylo možné dokumentovat změnou MMSE. Toto zhoršení však bylo pro pacientku i její rodinu natolik významné, že mohlo vést k dalším komplikacím, narušení křehké rovnováhy péče v domácím prostředí a předčasné institucionalizaci.

Optimalizace léčby sice nevedla ke změně na škále MMSE, ale poněkud upravila soběstačnost pacientky, a zejména odstranila velmi výrazný stres, který členové této rodiny prožívali v důsledku skutečnosti, že je pacientka již nepoznává. Paní si na nové prostředí zvykla a její stav se natolik stabilizoval, že je již druhým rokem v péči rodiny.

Také další kasuistika z naší praxe velmi dobře dokládá, že i jeden izolovaný výkon (který je škálami či testy prakticky nepostižitelný) může velmi limitovat péči v domácím prostředí a pro možnost péče v domácím prostředí představuje velmi významný faktor.

Na naše oddělení jsme přijali 85letého pacienta s diagnostikovanou Alzheimerovou chorobou, který měl nasazena kognitiva (rivastigmin), avšak pouze v minimální dávce (dvakrát denně 1,5 mg).

Pacient a jeho manželka stejného věku žili ve společné domácnosti, paní se o pacienta starala, ale sama měla těžkou artrózu nosných kloubů a chodila s pomocí dvou francouzských holí. Obrátili se na nás v situaci, kdy se paní již nedokázala o pacienta postarat, protože se jeho soběstačnost zhoršila tak, že si neoblékl kalhoty a boty, a dopomoc s těmito úkony se pro ni stala neúnosně obtížnou.

Pacienta jsme přijali na oddělení a po zvýšení dávky na dvojnásobek a nácviku soběstačnosti se pacient opět dokázal obléknout do kalhot a obout si boty. Po třech týdnech byl propuštěn zpět domů, přičemž pokračovalo sledování na naší ambulanci (a dále byla navýšena dávka rivastigminu). I v tomto ohledu šlo o zlepšení, které ačkoli v bodovém hodnocení by bylo v podstatě nepatrné, pro pečující rodinu mělo velmi podstatný význam.

V souvislosti se zamyšlením nad jednotlivými škálami a testy je dle mého názoru důležité zdůraznit, že bohužel jde právě pouze o škály a testy. Domnívám se, že nastala doba, kdy bychom měli jejich používání revidovat. Mnohé z nich vznikly před více než deseti lety, některé ještě daleko dříve, například již výše zmíněný MMSE. Protože jsou široce používány a představují jakési referenční hodnoty, uplatňují se i v době, kdy oblast poznání problematiky demence velmi pokročila a kdy je zřejmé, že mnohé z nich příliš nevyhovují.

Další potíže do již i tak problematické situace vnášejí otázky autorských práv, s nimiž se právě v současné době aktuálně potýká MMSE. Podle mého názoru tedy potřebujeme revidovat dosavadní používané diagnostické nástroje, vyřadit ty, u kterých v budoucnu nebude záruka dostupnosti, zvolit optimální testy, validovat je, a eventuálně vytvořit takové další škály a testy, které budou odpovídat nejen současnému stavu poznání, ale také například jakémusi ustálenému a obecně uznávanému klasifikačnímu systému, kterým může být například Mezinárodní klasifikace funkčních schopností, disability a zdraví.

Profesor Bengt Winblad ze švédského Institutu Karolinska (Karolinska Institutet) ve své zásadní přednášce na kongresu CTAD (Clinical Trials in Alzheimer’s Disease, Toulouse 2010) zdůraznil, že je zapotřebí zvážit nová pravidla a směrnice pro výzkum preklinických a klinických fází, validovat nové biomarkery, stejně jako podrobnější klinická kritéria pro výzkum, protože některé dosud používané škály (např. právě ADAS-cog) jsou již pro výzkumné účely překonané. Konstatoval, že je zapotřebí přesněji definovat výsledky a účinky, které by daná léčiva měla mít.

Podle jeho slov je také více než pravděpodobné, že dosavadní zaměření výzkumu Alzheimerovy choroby téměř výhradně na problematiku β-amyloidu a τ-proteinu bude brzy překonáno a bude nutno zkoumat mechanismy daleko komplexnější. Bude též nutné zaměřit se na neuronální regeneraci, funkci buněčných organel, vaskulární a metabolické faktory, včetně souvislostí s diabetem a metabolickým syndromem.

Do kapitoly pojednávající o kognitivech řadí autoři zmínku o selegilinu, tedy přípravku, o jehož účinku nemáme vědecké důkazy, což autoři v textu nakonec také správně uvádějí. Dále následuje opět relativně krátká část o antipsychotikách, kde zmiňují zejména poznatky, které vyplynuly z posledních studií a metaanalýz. Jde zejména o skutečnost, že tyto léky významně zvyšují mortalitu, zatímco jejich účinek je vcelku nevýrazný a mnohdy blížící se placebu. Od jejich užívání se tedy v současné době spíše ustupuje, neboť ze stále se množících důkazů vyplývá, že přinášejí více účinků nežádoucích než žádoucích, a to zejména při dlouhodobém užívání.

Domnívám se, že ve farmakoterapii poruch chování mají místo kromě kognitiv zejména antidepresiva (z nich pak s ohledem na účinek a snášenlivost zejména sertralin, citalopram a escitalopram), a to jak v léčbě deprese, tak některých jiných poruch chování. Poruchy chování člověka s demencí jsou však často reakcí na diskomfort, bolest, změnu prostředí a podobně. Proto je třeba tyto faktory zvážit, zavést adekvátní opatření a eventuálně zvážit i léčbu bolesti.

V kapitole o terapeutických přístupech, u nichž nebyl prokázán účinek, zmiňují autoři estrogen, statiny a vitamin E. K tomu je zapotřebí dodat, že existují (vcelku pochopitelně) rozpory mezi výsledky epidemiologických studií a experimentů.

Zatímco výsledky epidemiologických studií naznačovaly, že preventivně proti Alzheimerově chorobě účinkují antioxidanty (stejně jako flavonoidy obsažené v čaji, víně, kurkumě a podobně), v experimentech se tyto předpoklady zpravidla nepotvrdily – suplementace antioxidanty v klinických studiích příznivý účinek neprokázala.

Tato situace je stále předmětem diskuse, protože vyšší dávky jednoho antioxidantu (vitamin E) byly dokonce spojeny s vyšší mortalitou a u Alzheimerovy choroby neúčinkovaly, zatímco stále panuje předpoklad, že vhodná kombinace mikronutrientů by mohla mít příznivý vliv. Stejná situace platí u statinů, jejichž účinek se v experimentu rovněž neprokázal.

Statiny snižují koncentraci cholesterolu a mají další pleiotropní účinky, včetně schopnosti redukovat produkci β-amyloidu i jeho neurotoxicitu, dále pak působí i antioxidačně a protizánětlivě. Při podávání atorvastatinu bylo nedávno prokázáno nevýznamné zlepšení kognice. V současné době probíhají studie s dalšími statiny.

Jako možnou léčbu Alzheimerovy choroby budoucnosti autoři uvádějí imunoterapii. K tomu je však zapotřebí poznamenat, že právě tato léčebná strategie je zřejmě z budoucích směrů léčby nejdále jak z hlediska vývoje, tak i z hlediska klinického zkoušení.

Snaha o aktivní imunizaci použitím peptidu β-amyloidu vedla k rozvoji meningoencefalitid, tato první studie proto byla přerušena. Nadále však pokračuje hledání účinné metody, ať už cestou imunizace pasivní či aktivní. Od prvního výzkumu aktivní imunoterapie Alzheimerovy choroby proběhlo či dosud probíhá více než deset dalších studií, a to jak s využitím protilátek, tak s částmi molekul β-amyloidu.

Přestože však několik látek určených k aktivní imunizaci již postoupilo do třetí fáze klinických studií, jejich uvedení do klinické praxe zřejmě nebude příliš rychlé. V pasivní imunoterapii Alzheimerovy choroby jde o několik monoklonálních protilátek, které jsou v současné době v klinickém zkoušení. Konkrétně jde o bapinezumab, monoklonální protilátku zvyšující clearance β-amyloidu, která je v současné době již ve 3. fázi klinického zkoušení.

Solanezumab je monoklonální protilátka, která váže rozpustný β-amyloid a zvyšuje jeho clearance z mozku do cévního řečiště. Kromě výše uvedených nejznámějších představitelů této skupiny a několika dalších typů monoklonálních protilátek, v současné době rovněž klinicky zkoušených, jsou zkoumány i protilátky polyklonální, aplikované jako infuze imunoglobulinů zdravých dárců, v nichž se přirozeně vyskytují protilátky proti β-amyloidu. Tyto přípravky jsou běžně schváleny k použití u případů imunodeficience. Dvě předběžné studie prokázaly pozitivní účinek na kognici, v současné době probíhá další klinický výzkum.

Zvláštní a vcelku pozoruhodnou molekulou je latredipin, který byl v Rusku zkoušen jako dimebon (dimebolin). Jde o neselektivní antihistaminikum. Předpokládaný účinek měl spočívat v působení na mitochondriální permeabilitu a možnosti zabránění apoptóze. Avšak ani u tohoto léčiva, již ve 3. fázi klinického zkoušení, klinický účinek prozatím prokázán nebyl. Někteří experti ovšem přesto zastávají názor, že léčebný potenciál tohoto léku dosud ještě nebyl správně prokázán a že je zapotřebí dalšího zkoumání, zejména v preklinické fázi onemocnění.

Hovoříme-li však o léčbě Alzheimerovy choroby, měli bychom mít na paměti mimo jiné také psychosociální intervence, pro jejichž účinnost hovoří také stále více vědeckých důkazů. Jejich výčet bohužel přesahuje rámec možností tohoto sdělení. Ve farmakoterapii demence však stále platí, že v současné době nemáme k dispozici lék zásadně modifikující průběh onemocnění a disponujeme pouze léčbou symptomatickou ovlivňující jak kognitivní komponentu syndromu demence (kognitiva a memantin), tak také další významné symptomy, zejména depresivitu a poruchy chování. Významnou úlohu proto mají i preventivní opatření.

LITERATURA

1. Strategie P-PA-IA. Praha: Česká alzheimerovská společnost, 2009.

2. Coley V, Andrieu V, Gardette V, et al. Dementia Prevention: Methodological Explanations for Inconsistent Results. Epidemiol Rev 2008;30:35–66.

3. Forette F, et al. The Prevention of Dementia with Antihypertensive Treatment New Evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med 2002;162: 2046–2052.

4. World Alzheimer Report 2011. The benefits of early diagnosis and intervention. London: Alzheimer’s Disease International 2011.

5. WHO. Mezinárodní klasifikace funkčních schopností, disability a zdraví. Praha: Grada Publishing.

6. Department of Health. Living well with dementia. A National Dementia Strategy. London: Department of Health 2009.

7. Cipriani A. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta- analysis. Lancet 2009;373:746–758.

8. Mangialasche F, Solomon A, Winblad B, et al. Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurol 2010;9:702–716.

Zdroj: Medicína po promoci