Léčba akutní bolesti – mnohostranný problém

Jaká je v této oblasti pozice nimesulidu?

Dne 4. listopadu 2014 se konal ve Vídni Central & East Europe Expert Meeting (CEE Expert Meeting) se zaměřením na současné reálné postavení nimesulidu v léčbě bolesti. Současně byla diskutována komplexní problematika léčby akutní bolesti (AB) a využití nesteroidních antiflogistik (NSA) v této indikaci. Smyslem setkání odborníků bylo uvést na pravou míru reálná rizika léčby NSA především s ohledem na gastrointestinální nežádoucí účinky (NÚ) a hepatotoxicitu. Zejména historii používání nimesulidu provází stigma mimořádně hepatotoxického agens, jež však není podloženo vědeckými důkazy. Na setkání participovali odborníci z několika lékařských disciplín: algeziologie, anesteziologie, ortopedie, rehabilitační a sportovní medicíny a revmatologie.

Akutní bolest (AB) představuje mnohostranný medicínský problém. Mnoho pacientů i v současné době trpí nedostatečnou a neodborně vedenou léčbou AB. Akutní bolest je nejčastějším příznakem poruchy zdraví, prostupuje napříč všemi lékařskými obory a je hlavním důvodem návštěvy u lékaře. Akutní bolest má významnou biologickou hodnotu. Poskytuje organismu informaci o jeho ohrožení a z tohoto hlediska je nezbytná pro přežití. Fyziologická reakce na AB je pevně zakódována ve stresové odpovědi s výraznou aktivací sympatiku. Léčení prvotní příčiny základního onemocnění je zásadním a logickým medicínským krokem. Ani v této fázi onemocnění by však nemocný neměl trpět bolestí, a to nejen z hlediska lékařské etiky. Symptomatická léčba má hluboký smysl a AB je nutno razantně léčit. V opačném případě dochází k rozvoji nepříznivých patofyziologických změn a prohloubení stresové odpovědi se všemi důsledky. Efektivně vedená léčba AB má preventivní význam z hlediska rizika přechodu do chronické bolesti („paměť bolesti“, neuroplasticita). Rozhodující roli v pohotovém ovlivnění bolesti má farmakoterapie. Pro AB ve srovnání s chronickou bolestí je typické, že je relativně dobře ovlivnitelná. Často lze vystačit jen s jednou léčebnou modalitou. Racionálně vedená farmakoterapie má klíčový význam. Akutní bolest lze zpravidla dobře lokalizovat, může být tupá i ostrá, pulsující, tlaková, někdy palčivá, její lokalizace obvykle odpovídá místu vyvolávající příčiny. Organismus na přítomnost AB reaguje typickými fyziologickými změnami. Při vyšší intenzitě se však AB může stát výrazným psychickým i fyzickým stresorem. Vhodným modelem AB je intenzivní posttraumatická a pooperační bolest s dopadem na celý organismus. Aktivuje neuroendokrinní, imunitní a zánětlivou reakci, katabolismus, imunosupresi, zvyšuje spotřebu kyslíku myokardem, snižuje motilitu gastrointestinálního traktu (GIT) a podílí se na řadě dalších reakcí. Výsledkem těchto změn je zvýšení morbidity a mortality. Adekvátní léčba AB snižuje výskyt pooperačních komplikací, umožňuje časnější vertikalizaci a rehabilitaci, zkrácení doby pobytu v nemocnici a v neposlední řadě má i pozitivní vliv na psychiku a zlepšení celkové kvality života pacienta. Kvalitní kontrola AB formuje postoj pacienta k systému zdravotní péče a mimo jiné je i vizitkou příslušného zdravotnického zařízení.

Základní farmakologický přístup k léčbě AB vychází ze třístupňového žebříčku analgetik. Volba analgetika se podle tohoto algoritmu řídí především intenzitou bolesti. U AB je však postup obrácený ve smyslu shora dolů (step down), než je tomu u chronické bolesti, kde se začíná analgetiky I. stupně (neopioidní analgetika) a postupně se ve smyslu zdola nahoru (step up) přechází na II. a III. stupeň („slabé“ a následně „silné“ opioidy). Tzn. že podle tohoto základního algoritmu farmakoterapie bolesti je vysoká intenzita AB předpokladem pro zahájení podávání opioidu. Nelze však postupovat schematicky bez přihlédnutí k dalším faktorům. Musíme si uvědomit, že velkou roli hraje i patofyziologický typ bolesti. Má‑li bolest nociceptivní charakter a zánětlivou složku, je vysoká pravděpodobnost, že analgeticky účinné budou látky, jež zasahují do tohoto patofyziologického mechanismu. Nesteroidní antiflogistika, jejichž účinek spočívá v zásahu do inflamatorní reakce (inhibice tvorby prostaglandinů), jsou v těchto případech často vhodnější a účinnější volbou než opioidy, a to i při vysoké intenzitě bolesti. Nejčastější AB, u kterých mohou NSA představovat účinnou analgetickou léčbu, jsou bolesti hlavy, posttraumatická a pooperační bolest, zubní bolest, bolest při dnavém záchvatu, dysmenorea a akutní bolesti v oblasti bederní a horní části zad.

Mezi relativně časté nežádoucí účinky (NÚ) NSA patří pyróza, epigastrické bolesti, diskomfort, nausea, zvracení, meteorismus, bolesti hlavy, závratě, otoky, kožní změny, angioedém a projevy zvýšené krvácivosti. Při léčbě NSA je především nutno vzít v úvahu jejich závažné NÚ. Jsou to NÚ gastrointestinální, kardiovaskulární, hepatotoxicita a nefrotoxicita. Výskyt závažných NÚ je poměrně vzácný, nikoliv však zanedbatelný. Uvažujeme‑li o indikaci NSA, musíme vždy identifikovat všechny možné rizikové faktory tohoto typu farmakoterapie.

Největším rizikem NSA jsou NÚ v oblasti horního GIT – peptický vřed a krvácení. Gastrointestinální NÚ podrobně zdokumentoval v recentní metaanalýze observačních studií Castellsague (SOS Project). Mortalita na závažné gastrointestinální NÚ je až 9 %. Riziko komplikací stoupá s věkem. Incidence těchto NÚ se zvyšuje již po 50 letech věku a po dosažení 80 let je vyšší než 19 %. Rizikovým faktorem terapie NSA je také abúzus alkoholu. Mezi jednotlivými NSA jsou rozdíly. Nejnižší relativní riziko (RR) gastrointestinálních komplikací mají inhibitory cyklooxygenázy 2 (COX‑2), aceclofenac a ibuprofen v nižších dávkách, nižší až střední RR má nimesulid, nejvyšší RR má piracetam, indometacin a ketorolac. Riziko krvácení do GIT se také zvyšuje při simultánním užití více NSA (což je relativně časté) včetně kyseliny acetylsalicylové a snižuje se při současné léčbě s inhibitory protonové pumpy.

Dalším závažným NÚ NSA je hepatotoxicita. Rizikem hepatotoxicity nimesulidu, ostatních NSA a také paracetamolu se zabývala mezinárodní epidemiologická studie SALT (Study of Acute Liver Transplantation) organizovaná univerzitou v Bordeaux. Provedení této studie doporučila Komise pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury (European Medicines Agency, EMA) na základě několika hlášení akutního jaterního selhání (AJS) po léčbě nimesulidem, jež vedlo až k transplantaci jater. Studie probíhala v sedmi evropských zemích po dva roky, participovalo na ní 57 transplantačních center a byla vedena přísně nezávisle. Riziko bylo hodnoceno jako počet AJS vedoucích k transplantaci (AJST) za „milion terapie‑roků“ (MTR). V období 2005–2007 bylo v těchto centrech registrováno k transplantaci jater 9 479 pacientů. Z toho 600 případů bylo indikováno akutně a 301 z nich splňovalo základní kritéria pro zařazení do studie SALT – neprokázaná klinická etiologie AJS a expozice NSA nebo paracetamolu 30 dní před prvními klinickými příznaky AJS. Z těchto 301 nemocných bylo 40 léčeno NSA a 192 paracetamolem (z nich 81 nepřekročilo doporučenou denní dávku paracetamolu!). Počet AJST za MTR byl 1,59 pro celý soubor NSA (2,3 ibuprofen; 1,9 nimesulid; 1,6 diclofenac, 1,6 ketoprofen). Pro paracetamol byl počet AJST za MTR 3,3 u případů bez předávkování a při zahrnutí i případů s překročením dávky to bylo již 7,8. Ukazuje se, že riziko toxického poškození jaterního parenchymu po expozici NSA vedoucí až k AJS je nízké a přibližně ekvivalentní pro většinu NSA včetně nimesulidu. Akutní jaterní selhání po paracetamolu bylo i při doporučeném dávkování dokonce dvakrát častější.

Dalším významným problémem NSA je kardiovaskulární riziko (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, periferní cévní onemocnění, hypertenze). Je zvýšené nejen u selektivních inhibitorů COX‑2, ale i u některých COX‑2 neselektivních NSA (diclofenac). Riziko narůstá u pacientů s kardiovaskulárními chorobami s dávkou a délkou léčby. U starších pacientů je nutno brát v úvahu i zvýšený výskyt městnavého srdečního selhání, předcházela‑li terapie s NSA.

Riziko renální léze v souvislosti s NSA vystupuje do popředí především u již funkčně oslabených ledvin nebo při patologických stavech spojených s hypovolémií (hemoragický a septický šok).

Co hledá pacient se silnou AB? Potřebuje analgetikum s rychlým nástupem účinku, který bude trvat dostatečně dlouho a bude tak zajištěna stabilní kontrola bolesti. Dalším důležitým aspektem léčby AB je také bezpečnost léčby. Všem těmto základním požadavkům vyhovuje NSA z podskupiny preferenčních inhibitorů COX‑2 – nimesulid. Podstata účinku nimesulidu však nespočívá jen v blokádě cyklooxygenáz (snížení tvorby PGE2), ale je složitější. Redukuje mimo jiné i koncentraci substance P (kloub, spinální ganglion), jež významně zasahuje do procesu nocicepce a ovlivňuje expresi mRNA pro preprotachykinin. Tento komplexní účinek je pro řadu typů AB velmi důležitý.

Vhodnou indikací pro nimesulid jsou bolesti hlavy. Migréna a tenzní cefalea patří mezi primární bolesti hlavy. Představují 90 % všech bolestí hlavy. Důležitý je rychlý nástup analgetického účinku a jeho délka. Triptany nejsou jedinou variantou abortivní léčby. Triptany jsou kontraindikovány u pacientů s vaskulární patologií (ischemická choroba srdeční, hypertenze…).

V těchto případech je vhodné podání NSA s rychlým nástupem účinku, který u nimesulidu i relativně dlouho přetrvává. Podkladem analgetického účinku nimesulidu u migrenózní ataky je právě jeho komplexní mechanismus účinku s potlačením neurogenní inflamace v oblasti trigeminovaskulárního komplexu a redukce míry centrální senzitizace. U některých pacientů bývá bolest hlavy typickou součástí komorbidit. Tak je tomu u migrén s dysmenoreou, u fibromyalgie, myofasciálního syndromu a také u některých forem viscerální chronické bolesti („irritable bowel syndrome“, pánevní bolesti, endometrióza). Jinou indikací pro nimesulid jsou také pooperační bolesti hlavy, které mohou mít různou etiopatogenezi – syndrom z odnětí po kofeinu, likvorová hypotenze po subarachnoidální punkci…

Pooperační a posttraumatická bolest jsou další dobrou indikací pro NSA. Vhodná je aplikace nimesulidu zejména v oblasti chirurgie pohybového aparátu a obecně tam, kde jde o bolest střední až nižší intenzity, a tam, kde není dominantní složka viscerální bolesti (abdominální a hrudní chirurgie). Takovým segmentem je např. jednodenní chirurgie, plastická chirurgie a stomatologie. Předpokladem je dobrá funkce GIT. Monoterapie s nimesulidem (nebo s jinými vhodnými NSA) může v těchto případech mnohdy postačovat. Výhodou je, že v podmínkách perioperační medicíny je stav pacienta monitorován a je předpoklad aplikace NSA v řádu dní.

Vedle bolestí hlavy jsou nejčastější AB bolesti zad. Zatímco v mladém věku převažuje funkční podstata bolesti (funkční blokády, zátěž pohybového systému…), s věkem narůstá podíl degenerativní etiologie (diskogenní, fasetová bolest a radikulární bolest, kompresivní fraktury obratlů). Krátkodobá terapie s NSA je v případech AB zad první volbou. Vlastnosti nimesulidu splňují požadavky na vhodné analgetikum v této indikaci. Je nutno respektovat i další principy léčby AB zad – krátkodobě klid, fyzikální léčba, doplňková farmakoterapie (centrální myorelaxancia).

Akutní osteoartritida je typickým příkladem nociceptivní bolesti s inflamatorní komponentou, kde NSA mají prvořadé místo. Otázkou je, jak dlouho by tato léčba měla trvat? V případě nimesulidu stojíme před otázkou: můžeme překročit dobu léčby doporučenou dle SPC („summary of product characteristics“), která je 14 dní. Osteoartritida netrvá vždy jen 14 dní. Může jít o exacerbaci chronické kloubní bolesti jinak relativně dobře kontrolované např. stabilní dávkou opioidů. Problém nastává zejména v případě, kdy je po aplikaci nimesulidu dosaženo kvalitní analgezie. Měli bychom i nadále pokračovat? Z forenzních důvodů nelze systematické podávání nimesulidu po dobu delší než 14 dní doporučit. Za této situace je relevantní úvaha o intermitentní léčbě s aplikací nimesulidu v jakýchsi pulsech (maximálně 10 až 14 dní) bez překročení doporučené denní dávky. V klinické praxi se také osvědčila terapie ad hoc s doporučeným limitem, např. dva‑ až třikrát týdně 100 mg nimesulidu jako „záchranného“ analgetika.

Další cílenou indikací pro NSA je akutní dna, stav vyznačující se velmi intenzivní AB. Klinické zkušenosti ukazují, že lze vystačit i se samotnými NSA bez kolchicinu. Nimesulid se svým rychlým nástupem a relativně dlouhodobým analgetickým účinkem bývá úspěšnou volbou.

Oblastí, kde dochází často k nekontrolovanému užívání NSA, jsou sportovní aktivity. Zejména dlouhodobé nebo nárazové přetěžování exponovaných struktur pohybového ústrojí, jako jsou klouby, svalové úpony, vazy a svaly, bývá spojeno s následnou AB. Tento typ AB dobře reaguje na NSA. Některá NSA jsou sportovci, ale i amatéry užívána prakticky pravidelně po fyzické zátěži, a někdy dokonce i v průběhu výkonu. Nesteroidní antiflogistika totiž nejsou na dopingové listině zakázaných substancí. Nejčastěji používaná jsou NSA z kategorie OTC (over the counter – volně dostupná léčiva) nevyžadující lékařský předpis. Náročný výdej energie v průběhu vystupňované sportovní aktivity je spojen se značnou odezvou ve vnitřním prostředí (laktátová acidóza, minerálová dysbalance, hypoglykémie, hypovolémie se sníženou perfuzí ledvin atd.), jež se může podílet na toxicitě této třídy analgetik. Nežádoucí účinky NSA v této souvislosti může zvyšovat i relativně časté pití alkoholu po sportovním výkonu (doplnění tekutin, „odměna“). Předepisující lékař musí tyto okolnosti vždy brát v úvahu.

Nimesulid je k dispozici pro klinickou praxi od roku 1985. Jeho používání bylo od roku 2002 (první reference potenciální hepatotoxicity) zastíněno rizikem hepatotoxicity, na něž byl kladen větší důraz než u jiných NSA nebo u paracetamolu. Dnes jsou však k dispozici důkazy poukazující na to, že riziko hepatotoxicity NSA včetně nimesulidu je relativně nízké. Riziko AJS je u paracetamolu, dokonce používaného v mezích doporučené denní dávky, dvakrát vyšší než u NSA. Riziko paracetamolu také zvyšuje jeho snadná dostupnost a pravděpodobnost nekontrolovaného užívání. Alarmující výsledky z hlediska hepatotoxicity byly ve studii SALT zaznamenány u ketorolaku, který však v ČR není dostupný. Ketorolac má i nejvyšší relativní riziko výskytu NÚ z oblasti horního GIT. Limitace preskripce ketorolaku je otázkou pro regulační instituce do budoucna stejně jako ponechání paracetamolu jako léčiva kategorie OTC.

Účastníci konference v závěru vídeňského setkání deklarovali, že nimesulid je NSA s výhodným farmakodynamickým a bezpečnostním profilem a dobrou tolerabilitou. Pro relativně nízké riziko hepatotoxicity, jež je ekvivalentní s jinými běžně používanými NSA, svědčí důkazy ve smyslu medicíny založené na důkazech. Vhodnou indikací pro nimesulid jsou tyto typy AB: migrenózní a některé jiné bolesti hlavy, pooperační a posttraumatická bolest, bolest zubů, AB zad a kloubů, dysmenorea a ataka akutní dny. V průběhu léčby je nutno vyloučit rizikové faktory toxicity, zejména pití alkoholu. Terapii je nutno pečlivě monitorovat. Z bezpečnostních a forenzních důvodů se doporučuje nepřekračovat denní dávky a délku léčby dle SPC.

MUDr. Jan Lejčko

Centrum pro léčbu bolesti, Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, FN Plzeň

LITERATURA

1. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, et al. Use of nonsteroidal antiinflamatory drugs an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2007;115(12):1634–1642.

2. Bessone F. Non‑steroidal anti‑inflammatory drugs: what is the actual risk of liver damage? World J Gastroenterol 2010; 16(45):5651–5661.

3. Castellsague J, Riera‑Guardia N, Calingaert B, et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications. a systematic review and meta‑analysis of observational studies (the SOS Project). Drug Saf 2012;35(12):1127–1146.

4. Dart RC, Bailey E. Does therapeutic use of acetaminophen cause acute liver failure? Pharmacotherapy 2007;27(9): 1219–1230.

5. Gulmez SE, Larrey D, Pageaux GP, et al. Transplantation for acute liver failure in patients exposed to NSAIDs or paracetamol (acetaminophen): the multinational case‑population SALT study. Drug Saf 2013;36(2):135–144.

6. Kršiak M, Doležal T, Lejčko J. Opioidní analgetika. In: Rokyta R, ed. Bolest. Praha: Tigis, 2012:116–127.

7. Affaitati G, et al. Use of NSAIDs for migraine attacks: results from a retrospective analysis in an Italian headache center. Poster, 15th World Congress on Pain, Buenos Aires, October 6–11, 2014.

8. Aktuální verze SPC LP Aulin, www.sukl.cz.

Zdroj: Medicína po promoci