Léčba a sekundární prevence osteoporózy

V ČR utrpí za rok zlomeninu kolem 70 000 osob. Jakou část z toho tvoří nízkotraumatické fraktury při osteoporóze, přesně nevíme, protože tato choroba často unikne diagnóze. Komplexní léčba třinácti tisíc zlomenin v oblasti proximálního femuru přijde zdravotní systém ČR na miliardy korun ročně. Tato data by jistě stála za pečlivou ekonomickou studii, která by objasnila, do jaké míry by se vyplatilo pečlivěji vyšetřovat jedince po první zlomenině a včas jim doporučit vhodnou léčbu. Zcela jasně hovoří doporučené postupy o tom, jak postupovat v prevenci osteoporózy u pacientů dlouhodobě léčených glukokortikoidy. O léčbě a sekundární prevenci osteoporózy hovořila MT s předním českým osteologem prof. MUDr. Janem Štěpánem, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze.

Pane profesore, co by mělo vzbudit podezření praktického lékaře na osteoporózu?

Osteoporóza je chronické onemocnění, které zpravidla nemá varovné klinické příznaky. Prvním projevem onemocnění osteoporózou může být až zlomenina po nepřiměřeně mírném traumatu (např. po pádu ze stoje). Za hlavní osteoporotické zlomeniny se považují fraktury obratlů, distálního předloktí, paže, pánve a zlomeniny oblasti kyčle. Jde tedy většinou o zlomeniny neobratlové. Cílem diagnostiky a léčby osteoporózy je snížit pravděpodobnost první nebo následné zlomeniny. Rizikové faktory zlomenin může nejlépe posoudit praktický lékař. Ten zná podrobně rodinnou anamnézu, může proto včas doporučit vyšetření stavu kostní hmoty u pacienta, jehož matka nebo otec prodělali zlomeninu v oblasti kyčle – tento pacient má proto riziko zlomenin téměř čtyřikrát vyšší, než pokud by rodiče zlomeninu neprodělali. Praktický lékař také může své pacienty včas upozornit na další významné rizikové faktory osteoporózy a zlomenin.

Kdy by měl být pacient odeslán k vyšetření?

Stav kostní hmoty by měl být vždy vyšetřen u žen po předčasné menopauze nebo po adnexetomii ve fertilním věku. Zvláštní pozornost by praktický lékař měl věnovat pacientům, kteří jsou léčeni glukokortikoidy. V České republice je jich kolem 90 000. Tito pacienti ztrácejí kostní hmotu již v prvních šesti měsících léčení a již během prvního roku mají vyšší riziko zlomenin. Největší skupinu osob ohrožených osteoporotickou zlomeninou tvoří v ordinaci praktického lékaře pacienti, kteří už nízkotraumatickou zlomeninu prodělali. Taková zlomenina je významným varovným příznakem, že je zapotřebí objasnit stav kosti a případně léčit osteoporózu. V této souvislosti se mluví o kaskádě zlomenin, protože po první, druhé nebo třetí zlomenině mají pacienti třikrát, pětkrát, respektive devětkrát vyšší riziko fraktury v porovnání s pacienty bez zlomeniny.

Existuje doporučený postup pro nízkotraumatické fraktury při osteoporóze?

Optimálně by vyšetření a léčbu osteoporózy měl zajistit již traumatolog. Podle zahraniční studie u 64 000 pacientů je však sekundární prevence zlomenin i po tak závažné zlomenině, jakou je fraktura proximálního femuru, zajištěna jen u desetiny žen a 4 % mužů. Zatím se praktický lékař ani u pacientů se zlomeninou proximálního femuru a paže, s klinickou zlomenou obratle a s již prodělanými dvěma nebo více nízkotraumatickými zlomeninami nemůže opřít ve svém rozhodování o farmakoekonomicky zdůvodněné doporučení, jak postupovat při zajištění léčby osteoporózy. Důvodem, proč doporučený postup chybí, může být nutnost konsensuálního přijetí takového programu jak odbornými společnostmi, tak plátci zdravotní péče.

Co může udělat praktický lékař pro kostní zdraví svých pacientů?

Ještě potřebnější a významnější je úloha praktického lékaře v prevenci osteoporózy. Pacienti potřebují správné informace o významu fyzické aktivity a dostatečného zásobení vitaminem D i vápníkem pro zdraví skeletu. Konečně chci zdůraznit, že právě praktický lékař může svému pacientovi vysvětlit jeho individuální pravděpodobnost zlomeniny na základě všech jeho rizikových faktorů. K těmto faktorům patří nejen výsledek osteodenzitometrického vyšetření denzity kostního minerálu v páteři a v kyčli a již zmíněná rodinná anamnéza, prodělané zlomeniny a léčba glukokortikoidy, ale také pohlaví, věk, BMI, kouření a sekundární příčiny osteoporózy. Pokud to zobecníme, mělo by platit, že se indikace léčebných opatření nemá odvíjet od denzitometrické, ale od klinické diagnózy osteoporózy a od individuálního zhodnocení pravděpodobnosti fraktury. Dlouhodobá, účinná a bezpečná léčba kostního onemocnění by měla být prioritně zajištěna u pacientů s prodělanou nízkotraumatickou frakturou a s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou.

Co je základem jak prevence, tak léčby?

Kromě speciálních léků je základem prevence i léčby osteoporózy dostatečný příjem vápníku a vitaminu D. Bez nich léky nemají očekávanou účinnost. Půl gramu kalcia získáme denně z běžné stravy, dalších 500 mg přijmeme optimálně v mléčných produktech (v 500 ml mléka, jogurtu nebo zakysaného mléčného nápoje, nebo 100 g tvrdého sýra). Méně vhodnou alternativou je vápník v tabletách nebo v potravinových doplňcích. Vyšší příjem než 1 200 mg je zbytečný a může být i škodlivý. Pro střevní absorpci vápníku je nezbytné zásobení vitaminem D. Při nedostatku vitaminu D se vápník špatně vstřebává a pro udržení konstantní koncentrace v séru se vyplavuje z kostí. Sekundární hyperparatyreóza tak přispívá ke vzniku osteoporózy a patologických fraktur. Při nedostatku vitaminu D je nezbytná jeho substituce (zpravidla 800 IU/denně).

Jaké přípravky pro léčbu byste doporučil jako léky první volby?

Je to nesporně hormonální léčba, indikovaná a vedená gynekologem. Po dobu užívání estrogenů se zachovává množství a kvalita kostní hmoty a klesá riziko obratlových i neobratlových zlomenin. Pokud gynekolog považuje hormonální léčbu u dané pacientky ohrožené po menopauze osteoporózou (podle denzitometrie a krevních markerů) za bezpečnou a kontroluje ji, je léčba estrogeny vhodná po dobu alespoň pěti let. Obdobným mechanismem účinku jako estrogeny se v léčbě osteoporózy uplatňují selektivní modulátory estrogenních receptorů (raloxifen). Možným závažným nežádoucím účinkem u obou skupin léků je žilní trombóza. Raloxifen nejenom léčí osteoporózu a významně snižuje riziko zlomenin obratlů, ale také významně snižuje riziko nádorového onemocnění prsu. Přestože by raloxifen byl velmi vhodnou alternativou v léčbě osteoporózy pro tisíce žen a je v České republice registrován nejen pro léčbu, ale jako jediný lék také pro prevenci osteoporózy, není v lékárnách dostupný.

Co se tedy ženám s prokázanou osteoporózou nabízí?

Především je třeba konstatovat, že všechny léky, které jsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotnictví, významně snižují riziko obratlových zlomenin a některé z nich i riziko neobratlových zlomenin, včetně zlomenin v oblasti kyčle. Platí to u žen s postmenopauzální osteoporózou bez prevalentní zlomeniny i u žen, které už zlomeninu prodělaly. Některé léky jsou na základě výsledků klinických studií registrovány i pro léčení osteoporózy u mužů. Toto onemocnění je u mužů neprávem podceňováno. Po 75. roce věku je totiž riziko zlomenin proximálního femuru u žen i mužů srovnatelné. Muži by proto měli být také včas léčeni.

Dostupné jsou jednak antiresorpční léky (aminobisfosfonáty, denosumab a stroncium ranelát), jednak osteoanabolický teriparatid. Mechanismus účinků těchto léků je však naprosto rozdílný.

Můžete specifikovat jednotlivé léky či skupiny léků a mechanismus jejich účinku?

Aminobisfosfonáty (alendronát, risedronát, ibandronát a kyselina zoledronová) se váží na minerál kostního povrchu a navozují apoptózu kostních buněk. Aminobisfosfonáty tak v různém stupni inhibují remodelaci i modelaci a periostální apozici kosti. Při léčbě aminobisfosfonáty se zachovává mikroarchitektura trámčité i kortikální kosti, kost je tvrdší a relativní riziko zlomenin s věkem stoupá pomaleji než bez léčby. Jednotlivé aminobisfosfonáty se liší stupněm vazby na kost, dobou přetrvávání v kosti (některé i desítky let) i nežádoucími účinky (iritace stěny jícnu a žaludku, reakce akutní fáze, stupeň útlumu remodelace kosti). Alendronát, který je z perorálních bisfosfonátů nejúčinnější, tlumí remodelaci kosti o 96 % (podstatně více než risedronát). Mikropoškození kosti, která jsou důsledkem běžné fyzické aktivity, se v kosti s utlumenou remodelací hromadí. Může to být jednou z příčin závažných nežádoucích účinků dlouhodobé léčby zejména alendronátem (atypické zlomeniny, osteonekróza čelisti). Současně je ale třeba zdůraznit, že snížení rizika zlomenin při léčbě aminobisfosfonáty výrazně převažuje nad možnými nežádoucími účinky těchto léků.

Denosumab (monoklonální protilátka proti cytokinu RANKL) zastavuje nejenom osteoklastickou osteoresorpci, ale také rekrutování osteoklastů. Přestože takto tlumí remodelaci kosti, neměl by denosumab tlumit modelaci kosti a periostální apozici kosti. Modelace kosti zajišťuje adaptaci kosti na mechanickou zátěž a rekrutování osteoblastů z nediferencovaných buněk kambiové vrstvy periostu. Modelace pokračuje na povrchu kosti po celý život nezávisle na osteoresorpci. Tento fenomén může být vysvětlením, proč se u žen léčených denosumabem po osm let trvale zvyšovala BMD bederní páteře (o 18,5 %) i proximálního femuru (o 8,2 %). Při léčbě se nezvyšovala incidence nežádoucích účinků léku. Protože účinnost denosumabu je dána přítomností protilátky v krevním oběhu, je mimořádnou předností léku rychlá reverzibilita jeho účinků na kost. Denosumab (podává se jednou za 6 měsíců subkutánně) snižuje po třech letech léčení u žen s postmenopauzální osteoporózou riziko zlomenin obratlů o více než 60 %, riziko neobratlových zlomenin o pětinu a riziko zlomenin proximálního femuru o 40 %. Obdobně se snižuje riziko zlomenin po třech letech léčby nejúčinnějším z aminobisfosfonátů, kyselinou zoledronovou (podává se jednou za rok v 15minutové infuzi). Podle předběžně uveřejněných údajů má podobnou účinnost také inhibitor katepsinu K (odanacatib), který zatím nebyl registrován. Pro léčení osteoporózy u mužů je zatím registrován kromě kyseliny zoledronové alendronát a risedronát.

Nedávno bylo zveřejněno indikační omezení u stroncium ranelátu. Nemá být podáván pacientům se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. O jak závažný problém jde?

Stroncium ranelát má slabé antiresorpční účinky, ale jeho duální efekt nebo osteoanabolický účinek nebyl u pacientů s osteoporózou prokázán. Stroncium, které nahrazuje v kostním minerálu vápník, absorbuje při denzitometrii rentgenové záření více než hydroxyapatit. Změny BMD u nemocných léčených SrR jsou proto zavádějící. Stále není známo, jakým mechanismem lék průkazně, i když méně než bisfosfonáty, snižuje riziko obratlových a neobratlových zlomenin. Také vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům je stroncium ranelát v klinické praxi spíše okrajovým lékem.

Kdybychom chtěli podpořit tvorbu kostní hmoty, co máme k dispozici?

Pro ženy i muže s vysokým rizikem zlomenin, kterým je třeba nahradit již dříve ztracenou kostní hmotu, máme již déle než deset let k dispozici teriparatid (Forsteo). Jeho molekula obsahuje prvních 34 aminokyselin ze sekvence lidského parathormonu. Tento lék je kauzálním opatřením při involuční osteoporóze, kdy je snížená kostní novotvorba, kost ztrácí pružnost a má malou mechanickou sílu. Ze stejného důvodu je teriparatid lékem první volby při osteoporóze indukované glukokortikoidy. Na rozdíl od aminobisfosfonátů, které tlumí remodelaci i modelaci kosti, parathormon i intermitentně podávaný teriparatid oba procesy stimulují. Zatímco však trvale zvýšená koncentrace parathormonu v krvi (například při primární hyperparatyreóze) navozuje převahu zvýšené osteoresorpce nad zvýšenou novotvorbou kosti, intermitentně podávaný teriparatid působí opačně, navozuje převahu zvýšené novotvorby nad zvýšenou osteoresorpcí. Vyšší kostní remodelace při léčbě teriparatidem tedy vede nikoli ke ztrátě, ale k obnovení kosti. Stará, málo elastická a poškozená kost se nahrazuje novou a zdravou kostní tkání. Významný je také účinek léku na produkci periostinu a stimulaci modelace kosti. Nová kost se modeluje zejména v úsecích skeletu, kam se upínají svaly. Proto je důležité doporučovat léčeným pacientům fyzickou aktivitu. Jak fyzická aktivita, tak teriparatid tlumí expresi sclerostinu v osteocytech. Sclerostin je inhibitorem diferenciace mezenchymálních prekursorů na osteoblasty a jeho utlumení umožní vytvoření poolu funkčních osteoblastů a tím novotvorbu kostní hmoty. Podávání teriparatidu je časově omezeno na dva roky. Během této doby má léčba prokázanou účinnost a bezpečnost. V databázi více než milionu osob dosud léčených teriparatidem se nepotvrdily původní obavy ze zvýšení rizika osteosarkomu. Přesto, podobně jako u všech léků, musíme i při podávání teriparatidu myslet na bezpečnost. Teriparatid nesmí být podán rostoucím dětem nebo pacientům s Pagetovou kostní chorobou či osteomalacií. Nevýhodou teriparatidu je nutnost jeho každodenní podkožní aplikace. Vývoj osteoanabolických léků proto dále pokračuje.

Co se tedy chystá nového v léčbě osteoporózy?

Uvedená zjištění o mechanismu účinků teriparatidu byla impulsem pro vývoj monoklonálních protilátek proti sclerostinu. Výsledky úvodních klinických studií ukázaly, že se u lidí během 12 měsíců po podání těchto protilátek významně zvýšila BMD bederní páteře i v proximálním femuru. V pokusech u zvířat protilátka navodila rychlé a významné zvýšení modelace kostní hmoty, aniž by se zvýšily ukazatele osteoresorpce. Právě selektivním zvyšováním modelace kosti se mohou účinky monoklonálních protilátek proti sclerostinu významně odlišovat od účinků teriparatidu, který stimuluje modelaci i remodelaci kosti. Pro hodnocení účinků léčby osteoporózy protilátkami proti sclerostinu bude důležitý dlouhodobý vývoj změn množství a kvality kostní hmoty, snížení rizika zlomenin a bezpečnost léčby.

Zdroj: Medical Tribune