Látka GS‑9219 je teprve na začátku cesty
Gilead v současné době vyvíjí látku GS‑9219 jako možný onkologický preparát k léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické leukémie. Stejně jako v případě mnoha jiných látek klinicky zkoušených firmou Gilead, historie objevu GS‑9219 je úzce spjata s výzkumnou prací týmu profesora Holého z Ústavu organické chemie a biochemie (UOCHB) při Akademii věd ČR.
Když v 80. letech profesor Holý rozpracovával metodiku nových typů antimetabolitu na bázi nukleotidu (tj. stavebních podjednotek nukleových kyselin), ze kterých později vzešly známé antivirové preparáty Viread a Hepsera, byla mezi mnoha připravenými látkami objevena též sloučenina s označením PMEG. Ta se později stala základem k vývoji GS‑9219. I když látka PMEG neměla nijak závratný protivirový účinek, během její další charakterizace byl nalezen silný efekt na růst různých typů buněk v tkáňových kulturách. Pokusy prováděné jak v UOCHB v laboratořích doktora Ivana Votruby, tak přímo v Gileadu ukázaly, že látka PMEG se efektivně zabudovává do řetězců nukleových kyselin namísto přirozených nukleotidů a účinně zastavuje syntézu DNA během procesu buněčného dělení. Tím zpomaluje buněčný růst a při dostatečných dávkách vyvolává takzvanou apoptózu. Po těchto zjištěních byla látka PMEG spolu s některými svými deriváty dále zkoušena ve spolupráci s 1. lékařskou fakultou Univerzity Karlovy, konkrétně ve skupině docentky Berty Otové, která demonstrovala její efekt na růst lymfatických nádorů potkanů. Následné toxikologické testy však odhalily relativně nízkou selektivitu samotné látky PMEG, vedoucí k různým vedlejším efektům, jež jsou pravděpodobně způsobeny schopností látky blokovat buněčné dělení jak u tkání zhoubných, tak u některých typů tkání zdravých. Koncem 90. let vedla tato zjištění k dočasnému zastavení vývoje látky.
Gilead v té době intenzivně pracoval na vývoji technologií v oblasti nukleotidových profarmak s cílem vyvinout nové přístupy umožňující selektivní akumulaci aktivních látek v lymfatických tkáních s možným použitím pro léčbu HIV infekce. Poté, co byla nová technologie profarmak úspěšně testována na virus HIV, objevil se v Gileadu nápad aplikovat stejný přístup na látku PMEG a příbuzné sloučeniny. Pokud by technologie fungovala, umožnilo by to cílený přísun látky do lymfatických tkání s případnou aplikací pro léčbu různých typů leukémií. Po zhruba dvouletém úsilí byla identifikována finální látka GS‑9219, což je modifikovaná sloučenina v principu odvozená od původní látky PMEG. Tato takzvaná „prodrug“ účinně uvolňuje samotný aktivní PMEG v nádorových buňkách lymfatického systému, pravděpodobně v důsledku vnitrobuněčných enzymových metabolických pochodů. I když tyto procesy, jež mohou být do jisté míry charakteristické pro zhoubně transformované lymfocyty, nejsou ještě zcela objasněny, na základě nedávných testů na zvířecích modelech se zdá, že jejich výsledkem je snížení toxicity a zlepšení selektivního terapeutického účinku původní látky PMEG.
...
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 15/2007, strana A4
Zdroj: