Laropiprant – klíč ke klinickému využití niacinu

Možnostem ovlivnění reziduálního kardiovaskulárního rizika u diabetiků a pacientů s metabolickým syndromem se na letošním výročním sjezdu České kardiologické společnosti věnovalo symposium společnosti MSD.

V první přednášce se prof. MUDr. Hana Rosolová, CSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň zaměřila na vztah jednotlivých složek lipidového spektra a zvláště HDL cholesterolu a triglyceridů ke kardiovaskulárnímu riziku (KV).

Již klasické epidemiologické, ale i intervenční studie dokládají, že čím vyšší je koncentrace celkového a hlavně LDL cholesterolu, tím se riziko manifestace kardiovaskulárních onemocnění zvyšuje.

Pro HDL cholesterol platí přesně opačný vztah. Čím vyšší je jeho koncentrace, tím nižší je kardiovaskulární riziko. Vztah triglyceridů a hlavně jejich izolovaná prediktivní hodnota v poměru ke kardiovaskulárnímu riziku není tak jednoznačná a je mnohem složitější. Přesto zvýšená koncentrace triglyceridů hraje významnou roli hlavně u diabetiků a pacientů s metabolickým syndromem, u nichž se objevuje tzv. aterogenní dyslipidémie.

„Ta je charakterizovaná právě vyšší koncentrací triglyceridů, nižší koncentrací HDL cholesterolu a je spojena také s výskytem malých denních LDL částic, které jsou více aterogenní. Charakteristické pro tyto pacienty je také zvýšení ApoB a non‑HDL cholesterolu a také zvýšení postprandiální lipémie,“ říká prof. Rosolová a dodává, že na vzniku této dyslipidémie se podílí především inzulinová rezistence, a to jak vlivem hyperinzulinémie, tak zvýšenou aktivitou centrálního sympatického nervového systému a sníženou aktivitou nadledvinek.

Profesorka Rosolová dále připomněla, že problematikou aterogenní dyslipidémie se v současnosti velmi zabývá mezinárodní projekt R3i – Residual Risk Reduction Initiative, jehož činnost je zaměřena právě na snížení reziduálního rizika makro‑ a mikrovaskulárních komplikací u pacientů s aterogenní dyslipidémií.

Důvodem vzniku konceptu reziduálního rizika bylo zjištění, že navzdory jednoznačnému a nezpochybnitelnému snížení kardiovaskulární morbidity a mortality při léčbě statiny prodělá mnoho nemocných i v aktivně léčené skupině kardiovaskulární příhodu.

Po statinech zbývá ovlivnit i reziduální kardiovaskulární riziko

Z výše uvedeného vyplývá, že reziduální kardiovaskulární riziko je definováno jako kardiovaskulární riziko, které zůstává po léčbě statiny, a třebaže mohou být jeho zdrojem také další rizikové faktory (hypertenze, diabetes, kouření cigaret atd.), za hlavního „viníka“ považují odborníci zapojení do projektu R3i patologické koncentrace HDL cholesterolu a triglyceridů, resp. aterogenní dyslipidémii.

Pro tvrzení, že vyšší triglyceridy jsou spojeny s vyšším kardiovaskulárním rizikem, existují důkazy i klinických studií. Např. ve studii PREVE IT – TIMI22, kde byli nemocní intenzivně léčeni statiny, autoři rozdělili pacienty dosahující LDL cholesterolu pod 1,8 mmol/l na skupinu s vyššími a nižšími triglyceridy. Nemocní v obou skupinách měli nízký LDL cholesterol, ale ti, kteří měli koncentraci triglyceridů vyšší než 200 mg/dl, měli kardiovaskulární riziko zvýšené o 56 % v porovnání se skupinou, která měla koncentraci triglyceridů pod úrovní 200 mg/dl. Ve studii TNT zase autoři rozdělili pacienty dosahující hodnot LDL cholesterolu pod 1,8 mmol/l do kvartilů podle výše HLD cholesterolu a z jejich porovnání vyplývá, že těm, již měli HDL cholesterol nejnižší (první kvartil), se riziko, že dostanou další kardiovaskulární příhodu, zvýšilo téměř o 40 % v porovnání s kvartilem s nejvyšší koncentrací HDL cholesterolu.

K ovlivnění aterogenní dyslipidémie mohli lékaři dosud využít pouze fibráty (PPAR alfa atomisty), které dokáží snížit koncentraci triglyceridů a částečně zvýšit HDL cholesterol. Pozitivní účinek fibrátů na ovlivnění KV rizika byl patrný hlavně u diabetiků 2. typu, kteří měli vyšší koncentraci triglyceridů a nižší koncentraci HDL cholesterolu. U těchto nemocných měly fibráty účinek srovnatelný se statiny, zatímco u nemocných bez aterogenní dyslipidémie tento efekt významný nebyl.

Také výsledky studie ACCORD dokládají snížení relativního i absolutního KV rizika u diabetiků s aterogenní dyslipidémií a podle prof. Rosolové jsou dalším důkazem, že má smysl prokázanou aterogenní dyslipidémii léčit.

Jak na aterogenní dyslipidémii

Ve farmakoterapii lze po dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu (vyšší dávkou statinu nebo kombinací statinu a ezetimibu) vedle fibrátů zvažovat pro ovlivnění reziduálního kardiovaskulárního rizika niacin a u některých diabetiků pioglitazon. Pro zvýšení HDL cholesterolu se používal také torcetrapib (inhibitor cholesterol ester transfer proteinu – CETP), který však navzdory zvýšeným koncentracím HDL cholesterolu nesnižoval KV mortalitu. Ve vývoji jsou však nové nadějnější léky fungující na bázi inhibice CETP, např. dalcetrapib, který bude mít poněkud odlišné vlastnosti od torcetrapibu.

„Je důležité si uvědomit, že HDL částice se liší ve své kvalitě, podobně jako částice LDL cholesterolu. Pokud koncentrace HDL cholesterolu přesáhne 1,8 až 2,0 mmol/l, částice nabývají jiné kvality a místo toho, aby působily projektivně ve vztahu k ateroskleróze, mají opačný vliv a zvyšují KV riziko,“ upozorňuje prof. Rosolová.

U aterogenní dyslipidémie je však koncentrace HDL cholesterolu snížená. Význam jejího zvyšování je patrný např. i ze studií ApoA1 Milano, kde po podání infuze ApoA1, což je látka podobná HDL cholesterolu, došlo u nemocných po šesti týdnech k podobně významné redukci aterosklerotického plátu (měřené IVUS) jako po dvouletém podávání 40 mg rosuvastatinu u pacientů ve studii ASTEROID.

A jaká by měla být současná strategie farmakoterapie dyslipidémie? Podle prof. Rosolové je v první řadě třeba se snažit o snížení zvýšených koncentrací LDL cholesterolu podle stávajících doporučení (léky první volby jsou statiny, popř. v kombinaci s ezetimibem). Pokud je jeho koncentrace normální, je třeba intervenovat také aterogenní dyslipidémii a přidat do kombinace další léky, které ji dokáží pozitivně ovlivnit.

„V blízké budoucnosti budeme určitě lépe diagnostikovat dyslipidémii, nebude nám stačit jen koncentrace jednotlivých částic, ale budeme se stále více zabývat jejich kvalitou, případně dalšími parametry, jako je třeba rychlost esterifikace cholesterolu. Budeme tak lépe šít léčbu na míru našim pacientům podle daných výsledků. Určitě v ní do budoucna nebudou chybět ani inhibitory CETP a aplikace ApoA1,“ uzavřela prof. Rosolová.

Důkazy hovoří ve prospěch niacinu

Úlohy referovat o niacinu, jednom z léků, který může velmi pozitivně ovlivnit aterogenní dyslipidémii, se ve druhé přednášce ujal prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Hypolipidemický účinek niacinu, který dokáže snížit mobilizaci mastných kyselin, a to jak v játrech, tak v tukové tkáni, zná medicína již více než 50 let.

„Také se delší dobu ví, že niacin snižuje syntézu a esterifikaci mastných kyselin, a tím také koncentraci triglyceridů. Díky tomu dochází k menší tvorbě malých denních LDL částic, jež jsou výrazně proaterogenní. Současně dochází ke snížení tvorby lipoproteinů, které obsahují apolipoproteiny B bohaté na triglyceridy, a tím pádem dále klesá koncentrace VLDL a dokonce i LDL cholesterolu. Druhou částí účinku je vliv na katabolismus HDL receptorů, vliv na degradaci ApoA1, a tím pádem zvýšení HDL cholesterolu a zvýšení ApoA1 dependentního reversního transportu z tkání,“ uvádí prof. Linhart.

Připomíná také, že existuje celá řada neznámých účinků niacinu, u nichž se předpokládá, že tak jako u statinů jsou to pleiotropní účinky protizánětlivého charakteru.

Shrnuto – niacin vede ke snížení triglyceridů (cca o 25 %) a na triglyceridy bohatých částic, snížení LDL cholesterolu (které je sice menší než u statinů, ale přesto má klinický význam), zvýšení HDL cholesterolu (až o 20 %) a ovlivnění vaskulárních zánětlivých procesů.

Podle prof. Linharta je důležité, že niacin zvyšuje HDL cholesterol mnohem výrazněji než statiny nebo fibráty. Dalším možným je účinek na glukózovou homeostázu, který sice vede k mírnému zvýšení inzulinové rezistence, ale nesnižuje sekreci inzulinu, a proto dopady tohoto efektu nejsou nikterak drastické a neprojevují se např. zhoršením hodnot glykémie nalačno nebo glykovaného hemoglobinu.

„Důležité však je, že podle studie Coronary Drug Project (CDP) je ještě po 15 letech evidentní, že bez ohledu na to, jak niacin ovlivnil glykémii, došlo k významné redukci jak výskytu infarktů myokardu, tak celkové mortality. Zdá se tedy, že ovlivnění glykémie je mnohonásobně převáženo účinkem na lipidy,“ vysvětluje prof. Linhart.

Důvodem, proč zatím lék s takto komplexními hypolipidemickými účinky nenašel větší uplatnění v praxi, je jeho podíl při syntéze prostanoidů PGD2, který je zodpovědný za flushing – nejvýraznější nežádoucí účinek niacinu. Tento nežádoucí účinek byl nejvýraznější u niacinu s okamžitým způsobem uvolňování, který byl v klinických studiích zkoušen jako první, následovala forma s prolongovaným uvolňováním, u níž nežádoucí účinky byly významně sníženy, nejefektivnější v jejich potlačení je však blokáda mechanismu vzniku flushingu pomocí laropiprantu, již nabízí kombinovaný přípravek Tredaptive, který byl před nedávnem uveden i na český trh (blíže se mu v poslední přednášce symposia věnoval prof. Češka).

Prof. Linhart dále připomněl výsledky některých studií zkoumajících ovlivnění progrese aterosklerózy v oblasti arteria carotis podáním niacinu, resp. jeho ER formy (s prodlouženým uvolňováním). Bylo to např. ve studii ARBITER 2, 3 (vůči placebu) a ARBITER 6‑HALTS (statin + niacin vs. statin + ezetimib) i dalších. V prvním případě došlo po podání niacinu k výraznému zpomalení progrese aterosklerózy, ve studii ARBITER 3 bylo docíleno dokonce regrese aterosklerózy v oblasti karotid, podobně příznivě dopadla i studie ARBITER 6‑HALTS, a dokonce i metaanalýza takto zaměřených studií, podle které niacin zmenšil IMT o 17 μm za rok. „Nejednalo se tedy pouze o zpomalení progrese, ale podání niacinu dokonce navodilo regresi v oblasti karotid,“ upřesňuje prof. Linhart.

O efektivitě podání niacinu také na dosažení regrese koronární aterosklerózy hovoří výsledky studie FATS i HATS i metaanalýza dalších studií. Zkoumaly se i klinické dopady užívání kyseliny nikotinové na ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality. Pozitivní výsledky studie Coronary Drug Project již byly zmíněny.

Také metaanalýza i dalších osmi studií hovoří o tom, že niacin snížil riziko koronární příhody o 25 %, riziko vzniku CMP o 26 % a riziko vzniku jakékoli kardiovaskulární příhody o 27 procent. „Z dosavadních klinických zkušeností s kyselinou nikotinovou se zdá, že pravděpodobně nejlepší cílovou populací budou nemocní s metabolickým syndromem, protože u nich dochází k výraznému snížení kardiovaskulárního rizika po podání niacinu,“ připomíná závěrem prof. Linhart s tím, že v blízké budoucnosti lze očekávat také výsledky studií AIM‑HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with low HDL/High triglycerides and Impact on Global Health outcomes), která srovnává niacin ER proti placebu, a HPS2‑THRIVE (Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events), jež bude sledovat účinek kyseliny nikotinové spolu s laropiprantem v porovnání s placebem.

Zajímavý bude především poměr mezi účinností a tolerancí uvedené kombinace.

Jak to vidí diabetolog

Názor diabetologa na působení aterogenní dyslipidémie u diabetiků a možnosti jejího ovlivnění na symposiu prezentoval prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., z Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole. Připomněl, že dlouho tradovaný názor, podle něhož má diabetik 2. typu stejně vysoké kardiovaskulární riziko jako pacient po infarktu myokardu, neplatí zcela.

„Díky výdobytkům moderní medicíny se dnes již situace poněkud změnila, a tak lze prokázat, že diabetici bez prodělaného infarktu mají lepší prognózu než nemocní nediabetici s infarktem myokardu, přesto však zůstává kardiovaskulární riziko diabetu velice vysoké, a i když platí, že mortalitu diabetiků se v České republice daří v posledních letech snižovat, stále zůstává široké pole pro uplatnění nejnovějších možností moderní medicíny,“ říká prof. Kvapil.

Připomíná také, že i u diabetiků je LDL považován za jeden z nejlépe intervenovaných rizikových faktorů ICHS. Bohužel ani nejúčinnější léčba pomocí statinů, popř. v kombinaci s ezetimibem, nesníží kardiovaskulární riziko diabetika na úroveň nediabetické populace. Podle prof. Kvapila nezbývá, než se podívat na ostatní rizika provázející diabetes, zejména 2. typu. Patří k nim zejména hyperglykémie, jejíž řešení náleží do rukou specialisty, a také důsledky inzulinové rezistence, které se klinicky projevují metabolickým syndromem.

Prof. Kvapil dále připomněl, že u osob s diabetem 2. typu existuje heterogenita v míře zastoupení jak inzulinové rezistence, tak inzulinové deficience a v závislosti na tom je definováno odlišně i kardiovaskulární riziko těchto nemocných. Pokud u diabetika převládá inzulinová deficience, je jeho kardiovaskulární riziko determinováno hyperglykémií (oxidační stres) a LDL cholesterolem. Jestliže naopak dominuje inzulinová rezistence, je kardiovaskulární riziko determinováno hyperglykémií (oxidační stres), rezistencí, vysokými triglyceridy, nízkým HDL a také zvýšeným LDL cholesterolem. Charakteristické změny lipidového spektra u diabetiků v této druhé skupině (je jich až 80 %) nelze ovlivnit jen intervencí LDL cholesterolu, i když léčba statiny zůstává na prvním místě, ať už v monoterapii nebo v kombinaci s ezetimibem nebo fibrátem. Stále u nich zůstává reziduální riziko, které lze nově účinně ovlivnit kyselinou nikotinovou v kombinaci s laropiprantem, jehož klinický efekt v závěru své přednášky prof. Kvapil demonstroval na kasuistice pacienta z vlastní praxe.

„Jednalo se o mladého rizikového člověka, pacienta ve věku 51 let, který trpěl diabetem pět let, a přestože byl dobře kompenzovaný stran diabetu, měl navzdory léčbě simvastatinem v dávce 20 mg poměrně neuspokojivý lipidový profil (triglyceridy 9,85 mmol/l, cholesterol 5,3 mmol/l, HDL cholesterol 0,8 mmol/l a LDL cholesterol 2,13 mmol/l), a tím pádem i zvýšené kardiovaskulární riziko. Po dvou měsících užívání připravku Tredaptive se jeho lipidový profil výrazně zlepšil až na hodnoty: triglyceridy 4,95 mmol/l, cholesterol 4,1 mmol/l, HDL cholesterol 0,88 mmol/l a LDL cholesterol 1,81 mmol/l,“ uzavřel prof. Kvapil.

Kombinace pro chytrého lékaře i pacienta

Především laropiprantu, který umožňuje větší klinické využití niacinu, se v poslední přednášce věnoval prof. MUDr. Richard Češka, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Připomněl, že niacin není pro medicínu žádnou novinkou, ještě předtím, než se v roce 1955 prokázal jeho vliv na snížení cholesterolu a následně se v 70. a 80. letech minulého století v intervenčních studiích potvrdilo, že ovlivňuje i další složky lipidového spektra, se používal např. pro léčbu pelagry.

S možností většího klinického využití niacinu se vedle triglyceridů, LDL a HDL cholesterolu dostává do popředí zájmu další rizikový „hráč“, lipoprotein – Lp(a), jejž jsme dlouho nedokázali terapeuticky ovlivnit. Podání niacinu vede ke snížení jeho koncentrace cca o 30 procent. Ovlivnění Lp(a) je dalším benefitem, jejž léčba založená na podání niacinu přináší.

Jeho účinnost a bezpečnost byla prokázána na mnoha klinických studiích, které všechny přinesly konzistentně pozitivní výsledky. Jediné negativum, které podání niacinu provázelo, byl výskyt flushingu, tj. zrudnutí kůže především v obličeji, na krku a v horní části hrudníku, způsobené vasodilatací kožních kapilár, často provázené pocitem horka, pálením nebo i svěděním. Tento nežádoucí účinek vzniká kvůli vazbě niacinu na receptory makrofágů a Langerhansových buněk v podkoží, které zprostředkovávají produkci vasodilatačního prostaglandinu D2 a E2 s aktivací receptorů DP1 a EP2/4 ve stěně kožních kapilár. V této souvislosti je však podle prof. Češky nutné si uvědomit, že mnoho hojně používaných léků má své významné nežádoucí účinky, které jsou akceptovány jak pacienty, tak lékaři. Po ASA a NSA jsme např. někdy svědky až krvácení do gastrointestinálního traktu, antidepresiva mohou pro změnu vyvolat erektilní dysfunkci a inhibitory ACE nepříjemný kašel.

Riziko těchto nežádoucích účinků je tolerováno proto, že klinický efekt těchto léků výrazně toto riziko převyšuje. Podobně bychom měli pohlížet i na flushing při podání niacinu,“ doporučuje prof. Češka. Díky rozpoznání mechanismu jeho vzniku mohl být vyvinut selektivní antagonista receptoru DP1 pro prostaglandin D2 – laropiprant. Jeho kombinace s niacinem v přípravku Tredaptive tak umožňuje jak využití terapeutického potenciálu vlastního niacinu, tak zvýšení compliance díky podstatnému potlačení jeho subjektivně nepříjemně vnímaného nežádoucího účinku. Pomoci zvýšit compliance by měla také informovanost o klinických účincích kyseliny nikotinové a nezbytnosti léčby i o možnosti vzniku flushe a jeho postupném odeznívání.

„K bezproblémovému užívání pomůže postupné titrování dávky a doporučení užívat Tredaptive večer, ne nalačno a nikdy ne po alkoholu,“ radí závěrem prof. Češka.

Zdroj: Medical Tribune