Kyselina hyaluronová v léčbě osteoartrózy

Osteoartróza je nejčastějším kloubním onemocněním, které postihuje až 12 % populace¹ a je závažnou příčinou chronické muskuloskeletální bolesti a poruchy funkce omezující mobilitu ve starší populaci.² Nejčastější a nejzávažnější lokalizací osteoartrózy jsou kolenní a kyčelní klouby příznaky souvisejícími s osteoartrózou kolenních (gonartrózou) a kyčelních kloubů (coxartrózou) je postiženo až 40 % lidí ve věku nad 65 let, jak ukazují studie z Velké Británie³ (obr. 1).

V posledních letech bylo publikováno několik doporučení pro léčbu gonartrózy, coxartrózy a osteoartrózy kloubů rukou, které publikovala buď společnost European League Against Rheumatism (EULAR),^4–6 a/nebo Osteoarthritis Research Society International (OARSI).⁷ Ačkoli bylo snahou autorských týmů publikovat doporučení zcela­ na základě medicíny založené na důkazech, v řadě modalit chyběly randomizované, kontrolované studie, takže finální produkt je kombinací poznatků dle medicíny založené na důkazech a konsensu expertů. Přestože se doporučení liší v určitých bodech, základní cíle při léčbě osteoartrózy jsou téměř identické a lze je definovat následovně:

zmenšit kloubní bolest a ztuhlost;

uchovat nebo zlepšit hybnost v kloubu;

snížit disabilitu a handicap;

zlepšit medicínsky podmíněnou kvalitu života;

zmenšit strukturální progresi osteoartrózy.

Doporučení EULAR pro léčbu kolenních kloubů⁴ jsou publikována ve formě deseti jednotlivých doporučených postupů a jsou uvedena v tabulce l. Je zdůrazněn fakt, že léčba by měla být individualizována pro každého pacienta, přičemž by měly být zvažovány jak rizikové faktory progrese onemocnění, tak i všeobecné rizikové faktory pacienta včetně dalších onemocnění a další nutné medikace. U každého pacienta by rovněž měla být vyhodnocena intenzita a typ bolesti, její časový průběh, dále přítomnost zánětu a stupeň strukturální progrese (standardně provedený rentgenový snímek). Před vlastní léčbou je nutná edukace pacienta a jeho motivace pro režimová opatření a aktivní cvičení. Vlastní léčba by měla pak být komplexní a obsahovat jak postupy nefarmakologické, tak farmakoterapii a v případě potřeby i přístupy chirurgické. Jako analgetikum první volby je doporučován paracetamol, který je relativně bezpečný a levný. Nesteroidní antirevmatika jsou doporučována až při nedostatečném účinku paracetamolu. V případě přítomnosti zánětu mohou být aplikována i jako léky první volby. Podávání nesteroidních antirevmatik by však mělo být pokud možno časově omezeno na dobu exacerbace osteoartrózy. Dlouhodobé podávání nesteroidních antirevmatik zvyšuje rizika gastrointestinální⁸ a kardiovaskulární toxicity,⁹ a to zvláště u starších pacientů s osteoartrózou. Lokální podávání nesteroidních antirevmatik v mastech je sice doporučováno a je poměrně velmi bezpečné, v řadě případů však nemusí být účinek dostatečný. Při velmi silných bolestech, nedostatečném účinku nesteroidních antirevmatik či při jejich toxicitě mohou být použity a jsou doporučovány opioidy, a to jak slabé (např. tramadol), tak i silné (např. fentanyl). Dalším doporučovaným postupem je aplikace tzv. SYSADOA, což je zkratka pro symptomatic slow acting drugs of osteoarthritis. Konkrétně můžeme vyjmenovat glukosamin sulfát, chondroitin sulfát, výtažek z avokáda a sóji, diacerhein a kyselinu hyaluronovou.⁴ Jsou doporučovány pro průkazný symptomatický a možný strukturální účinek. Jak napovídá název SYSADOA, liší se od rychle působících léků (např. analgetik a nesteroidních antirevmatik) opožděným nástupem účinku (týdny vs. hodiny), přičemž ale jejich účinek je dlouhodobý a přetrvává i po jejich vysazení (tzv. carry over effect). SYSADOA působí navíc fyziologičtějším způsobem, když ovlivňují pozitivním způsobem metabolismus chondrocytů hyalinní kloubní chrupavky. Dalším přínosem oproti nesteroidním antirevmatikům je jejich výrazně lepší bezpečnostní profil.

Z dalších farmakologických postupů je doporučována intraartikulární aplikace kortikosteroidů, a to především při exacerbaci osteoartrózy a přítomnosti výpotku. Účinek této léčby je však relativně krátkodobý a většina studií jej prokazuje v rozsahu dvou až čtyř týdnů. Intraartikulární aplikace kortikosteroidů by se také neměly opakovat častěji než třikrát do roka.

Posledním doporučovaným postupem je aloplastika kolenního kloubu, která je indikována u pacientů s refrakterní bolestí a disabilitou a rentgenologicky doloženou osteoartrózou.

Intraartikulární aplikace kyseliny hyaluronové

Mechanismus účinku kyseliny hyaluronové

Kyselina hyaluronová je přítomna ve velkém množství v pojivových tkáních, jako např. v kůži, sklivci, chrupavce, ale největší množství je jí v synoviální tekutině diarthrodiál­ních kloubů, kde dosahuje koncentrací až 0,5–4 mg/ml.¹⁰ Vysoká koncentrace kyseliny hyaluronové v synoviální tekutině je základní podmínkou pro řádnou funkci di­arthro­diálních kloubů, protože má výjimečné viskoelastické a lubrikační vlastnosti.

V průběhu osteoartrózy dochází ke snížení molekulární hmotnosti kyseliny hyaluronové v synoviální tekutině, které ve spojení se zředěním plazmatickou tekutinou a přítomností proteinů (způsobenou zvýšenou propustností synoviální membrány při zánětu) způsobuje zhoršené reologické vlastnosti této synoviální tekutiny. Příčinou snížení molekulární hmotnosti kyseliny hyaluronové je přítomnost prozánětlivých cytokinů, volných radikálů a proteináz, které působí na metabolismus fibroblastů B, které syntetizují kyselinu hyaluronovou o nižší molekulární hmotnosti. Dále může být kyselina hyaluronová přímo depolymerizována volnými radikály, intracelulárními hyaluronidázami a jinými glukosidázami ze synoviocytů a leukocytů v synoviální membráně.¹¹

Na základě nálezu zhoršených reologických vlastností synoviální tekutiny u osteoartrózy navrhli Balazs a spol.¹² koncept viskosuplementace, při které je abnormální sy­noviální tekutina aspirována z kloubního prostředí a nahrazena exogenní, purifikovanou vysokomolekulární kyselinou hyaluronovou. Tento koncept byl potvrzen v úspěšných klinických studiích u osteoartrózy.¹³ Nicméně začal být patrný jeden rozpor. Na jedné straně bylo zjištěno, že klinický účinek je dlouhodobý a přetrvává někdy týdny i měsíce po skončení intraartikulární aplikace kyseliny hyaluronové, na druhé straně bylo zjištěno pomocí radioaktivně značené kyseliny hyaluronové, že poločas setrvání kyseliny hyaluronové v kloubu experimentálního zvířete je 21 hodin a při přítomném zánětu se zkracuje na 11,5 hodiny. Bylo tedy jasné, že koncept viskosuplementace klinickou účinnost plně nevysvětluje a bylo nutné hledat další možné farmakologické účinky kyseliny hyaluronové.¹⁰

Je nyní široce akceptováno, že kyselina hyaluronová se váže na specifické receptory CD44, intracelulární adhezivní molekuly (ICAM)-1, receptor pro hyaluronátem zprostředkovanou motilitu (RHAMM), které jsou exprimovány na řadě buněk včetně těch, které se účastní procesu patologického děje u osteoartrózy.¹⁴

Velké množství studií se věnovalo problematice farmakologické aktivity kyseliny hyaluronové po vazbě na specifický receptor. Významnou vlastností intraartikulárně apli­kované kyseliny hyaluronové je schopnost indukovat syntézu endogenní kyseliny hyaluronové, a to jak synoviocyty,­ tak chondrocyty.¹⁵ Další možné účinky lze charakterizovat jako protizánětlivé: inhibice interleukinu-1, inhibice prostaglandinů PGE2 a bradykininu, inhibice chemotaxe a fagocytózy granulocytů a monocytů, vliv na snížení akti­vity metaloproteináz.¹⁶ Nitrokloubní hyaluronany mohou rovněž omezovat interakci endogenních látek vyvolávajících bolest, jako je např. substance P, s jejich receptory a mohou modulovat nitrobuněčné děje, jimiž jsou aktivovány neuropeptidy, které generují bolest. Byl popsán i vliv kyseliny hyaluronové na apoptózu chondrocytů.¹⁶

Dlouhotrvající účinek intraartikulární aplikace kyseliny hyaluronové není tedy asi podmíněn přímým vlivem na chondrocyty, ale sekundárně ovlivněním metabolismu synovialis snížením aktivity cytokinů, volných radikálů a proteolytických enzymů, a obecně tedy zlepšením reologických vlastností synoviální tekutiny (viskoindukce).¹⁰ Tento účinek může být závislý na molekulární velikosti kyseliny hyaluronové. V tomto smyslu byla provedena řada experimentálních studií, občas s diskrepantními výsledky. Záleží velmi na modelu osteoartrózy, i způsobu aplikace (různé zvířecí či humánní formy osteoartrózy). V přehledové práci však Ghosh a spol. postulují, že více publikovaných dat podporuje farmakologickou účinnost kyseliny hyaluronové o menší molekulové hmotnosti a že dat o farmakologické účinnosti kyseliny hyaluronové o vysoké molekulové hmotnosti (např. větší než 2,3 mil. Da) je podstatně méně. Potenciální mechanismy účinku jsou uvedeny v tabulce 2.³⁵

Různé formy kyseliny hyaluronové pro klinickou aplikaci v intraartikulární léčbě

Kyselina hyaluronová při intraartikulární aplikaci existuje v komerční distribuci v řadě forem. Liší se jednak svojí molekulární hmotností, jednak podle původu a eventuální chemické modifikace. Podle molekulární hmotnosti dělíme kyselinu hyaluronovou na: a) kyselinu hyaluronovou s nízkou hmotností (0,5–0,7 mil. Da), b) kyselinu hyaluronovou se střední hmotností (0,8–1,5 mil. Da) a c) kyselinu hyaluronovou s vysokou hmotností (více než 1,5 mil. Da). Kyselina hyaluronová může být buď původu živočišného, nebo bakteriálního. Dalším aspektem je přítomnost či nepřítomnost další chemické úpravy. Smyslem chemické modifikace kyseliny hyaluronové je zvětšit molekulární hmotnost, zlepšit reologické vlastnosti a prodloužit biologický poločas v kloubu. Nejčastěji se chemická úprava provádí tzv. zesíťováním (cross linking). Příkladem je vznik tzv. hylanů, které mají molekulární hmotnost až 6 mil. Da. Protože farmakologický účinek byl zdokumentován pouze u hyaluronátu sodného (nízká mol. hmotnost 0,5–0,73 mil. Da), je tento registrován na doporučení Evropské lékové agentury (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products – EMEA) jako lék, ostatní preparáty s vyšší molekulovou hmotností pak jako zdravotnické prostředky (medical devices). Tato registrace je platná i pro Českou republiku.

Optimální hodnota molekulární hmotnosti z hlediska klinického účinku není známa. Některé prameny spekulovaly o možné vyšší účinnosti hylanů než hyaluronanu sodného, ale zároveň uváděly vyšší frekvenci lokálních nežádoucích účinků (reakce na přítomnou chemickou látku např. formaldehyd u hylanů). Kvalitních srovnávacích studií (tzv. head-to-head) bylo provedeno velmi málo. Jedna z největších byla randomizovaná kontrolovaná studie, ve které bylo celkem 660 pacientů randomizováno do jedné ze tří větví: 1) vysokomolekulární zesíťovaný hylan, 2) nezesíťovaná kyselina hyaluronová střední velikosti pta­čího původu a 3) nezesíťovaná kyselina hyaluronová nízké molekulární hmotnosti bakteriálního původu. Pacienti dostali sérii tří intraartikulárních injekcí do jednoho kolenního kloubu a byli sledováni šest měsíců.¹⁷ Mezi preparáty s různou molekulární hmotností nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl v účinnosti, nicméně byl zaznamenán trend k vyššímu výskytu lokálních nežádoucích účinků ve skupině hylanů (rozdíl 2,2 % [95% IS –2,4 až 6,7]), který byl ještě výraznější při druhé sérii intraartikulárních injekcí (rozdíl 6,4 % [95% IS 0,6 až 12,2]). Otázkou srovnání účinnosti hylanů a hyaluronové kyseliny se zabývala i metaanalýza publikovaná Reichenbachem.¹⁸ Do analýzy bylo zařazeno 13 studií s celkem 2 085 pacienty. Celková velikost účinku (effect size) byla sice u hylanů vyšší (–0,27 %, [95% IS –0,55 až 0,01]), nicméně pokud se analyzovaly pouze kvalitní studie (zaslepené, kontrolované, randomizované s intention-to-treat analýzou), rozdíl v účinnosti byl prakticky nulový. Analýza ale ukázala po aplikaci hylanů vyšší riziko lokálních nežádoucích účinků (RR = 1,91).

Klinická účinnost kyseliny hyaluronové

Účinnost kyseliny hyaluronové byla hodnocena v řadě randomizovaných klinických studií, z nichž lze např. uvést velmi kvalitní studii Husskissona¹⁹ (obr. 2). Údaje o účinnosti kyseliny hyaluronové byly získány z kritických přehledných prací a metaanalýz publikovaných v letech 2003, 2005 a 2006,^19–22 dále pak z databáze Cochrane.²³ V rámci analýzy databáze Cochrane identifikoval Bellamy 76 randomizovaných kontrolovaných studií, z nichž 40 splňovalo kritéria pro analýzu. V analýze byly společně hodnoceny v randomizovaných kontrolovaných studiích jak deriváty kyseliny hyaluronové, tak i hylany. Celkově lze říci, že souhrnná analýza (tzv. pooled analysis) prokázala účinnost viskosuplementace oproti placebu. Mezi studiemi však byla velká heterogenita, protože intenzita účinku jednotlivých preparátů byla v různých časových intervalech odlišná. V období 5–13 týdnů po poslední injekci docháze­lo ke snížení bolesti o 28–52 % a zlepšení funkce o 9–32 %.²³ Obecně řečeno: účinnost kyseliny hyaluronové byla stejná jako u nesteroidních antirevmatik. Dlouhodobější charakter účinku byl zjištěn po aplikaci kyseliny hyaluronové ve srovnání s kortikosteroidy. Analýza bezpečnosti v data­bázi Cochrane prokázala u kyseliny hyaluronové velmi malý počet nežádoucích účinků.

Analýzou účinnosti kyseliny hyaluronové se zabývala i pracovní skupina EULAR při formulování „Doporučení pro léčbu osteoartrózy kolenních kloubů“.⁴ Bylo identifikováno 20 kvalitních (randomizovaných kontrolovaných) studií, ve kterých byl zjišťován účinek kyseliny hyaluronové na snížení bolesti ve srovnání s placebem. Osmnáct z dvaceti studií ukázalo signifikantně sníženou bolest při chůzi v intervalu od 60 dnů do jednoho roku po skončení aplikace kyseliny hyaluronové oproti placebu. Studie však byly velmi heterogenní a velikost účinku kolísala od 0,04 až do 0,9. Jedna studie ukázala zlepšení algofunkčního dotazníku (Lequesne) v průběhu 12 měsíců (ES = 0,36).²⁴ Další studie zjistila vyšší účinnost kyseliny hyaluronové s vyšší molekulární hmotností oproti nižší molekulární hmotnosti.²⁴ Při definování závěrečných deseti doporučení byla intraartikulární léčba kyselinou hyaluronovou doporučena, a to v rámci medicíny založené na důkazech podle síly důkazu I B a síly doporučení B.

Druhým významným dokumentem, který má jednak cha­rakter oficiálního doporučení mezinárodní organizace a také byl vypracován na základě analýzy dat získaných dle me­dicíny založené na důkazech, je doporučení pro léčbu osteo­artrózy kolenních a kyčelních kloubů mezinárodní or­ganizace OARSI (Osteoarthritis Research Society International).⁷

Doslovné doporučení týkající se kyseliny hyaluronové je obsaženo v bodě 17 a zní: „Injekce kyseliny hyaluronové podané intraartikulárně mohou být užitečné v léčbě osteoartrózy kolenních a kyčelních kloubů. Jsou charakterizovány opožděným nástupem účinku, ale také protahovaným symptomatickým účinkem, který je dlouhodobější než po intraartikulární aplikaci kortikosteroidů.“ Tzv. síla doporučení dle expertů byla 64 % (95% IS 43–85).

Vlastní zkušenosti

V České republice byla provedena multicentrická, otevřená studie, do které bylo zařazeno celkem 743 pacientů, kterým bylo aplikováno do kolenního kloubu pět injekcí hyaluronátu sodného v týdenních intervalech. Bolest při chůzi před aplikací byla v průměru 65,1 mm na vizuální analogové škále (VAS) a poklesla na 20,3 mm 12 týdnů po ukončení aplikace. Signifikantně menší (p < 0,001) bylo procento pacientů s výpotkem, oteklým kloubem či palpačně citlivým kloubem. Počet dní v týdnu, kdy nemocní užívali nesteroidní antirevmatika, byl před studií 4,07 a po studii 0,88 (p < 0,05)²⁵ (obr. 3).

Strukturu modifikující účinek kyseliny hyaluronové

Optimální lék pro léčbu osteoartrózy by měl mít kromě symptomatického účinku i tzv. vliv strukturální, tzn. že by měl zpomalovat strukturální progresi osteoartrózy. Potenciální strukturu modifikující účinek hyaluronanu sodného byl zjištěn na experimentálním modelu psí a králičí osteoartrózy (chirurgický model po přetržení předního zkříženého vazu).²⁶

Klinické studie

Několik studií zaměřených na klinickou artroskopii se zabývalo účinkem hyaluronátu sodného u pacientů s osteo­artrózou kolenního kloubu. V rámci randomizované studie se 36 pacientů s chondropatií druhého nebo vyššího stupně náhodně rozdělilo do dvou skupin, přičemž v první se léčilo konvenčním způsobem a ve druhé se ve třech cyklech (každé tři měsíce) podávaly tři nitrokloubní injekce hyaluronátu sodného (Hyalganu), jedenkrát týdně v průběhu dvoutýdenního časového úseku.²⁷ Progrese chondropatie se stanovila artroskopicky, „zaslepený“ pozorovatel vyhodnocoval výsledky vyjádřené jako celkové hodnocení (hodnotící systém Francouzské artroskopické společnosti a revidované bodování). Zjistilo se, že celková progrese chondropatie je při léčbě hyaluronátem sodným pomalejší než při konvenční léčbě. Otevřeným morfologickým hodnocením hyaluronátu sodného se prokázalo signifikantní zlepšení povrchové chrupavčité výstelky, hustoty chondrocytů a jejich vitality, spolu se signifikantním omezením zánětu vnitřní vrstvy kloubního pouzdra.²⁸ V novější podskupinové studii se porovnávaly účinky hyaluronátu sodného a acetátu methylprednisolonu na histopatologii synoviální membrány u pacientů s primární nebo sekundární osteoartrózou. U obou forem léčby se signifikantně zmírnil zánět a dosáhlo se příznivé modifikace několika strukturálních proměnných synoviální membrány. Podání hyaluronátu sodného vedlo k signifikantnímu snížení počtu synoviocytů výstelky a k omezení jejich agregace a rovněž k poklesu počtu cév; methylprednisolon navodil signifikantní pokles počtu žírných buněk u pacientů s primární osteoartrózou. Biopsií chrupavky v jiné podskupině téže studie se prokázalo, že hyaluronát sodný signifikantně zvyšuje hustotu a metabolismus chondrocytů a rovněž vzhled matrix, kromě obnovení tloušťky až k amorfní (povrchové) vrstvě. Výsledky dosažené s hyaluronátem sodným téměř ve všech morfometrických ukazatelích signifikantně předčily methylprednisolon.²⁹

Ve světle výsledků těchto pilotních studií se ve Velké Británii realizovala multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie působení hyaluronátu sodného na modifikaci struktury, při níž se vycházelo ze zužování kloubního prostoru, hodnoceného digitální analýzou obrazu.³⁰ Celkem 319 pacientům, kteří studii dokončili, byly podány v průběhu ročního hodnocení tři cykly tří nitrokloubních injekcí (vždy jedna každý týden) buď hyaluronátu sodného, nebo placeba. Primárním sledovaným ukazatelem byla změna radiologického kloubního prostoru v mediálním tibiofemorálním kompartmentu. Analýzou rozptylu po jednom roce se u pacientů s velkým omezením kloubního prostoru doloženým radiologicky při vstupu do studie ukázalo, že hyaluronát sodný signifikantně zpomaluje postupující zužování kloubního prostoru. Průměrná ztráta kloubního prostoru byla u hyaluronátu sodného pouhých –0,22 mm (směrodatná odchylka [SD] ± 1,1 mm) v porovnání s –0,60 mm (SD ± 1,1 mm) u placeba (p < 0,05), což je statisticky signifikantní.

Výsledky studií na zvířatech, pilotních klinických studií a multicentrických klinických studií hovoří ve prospěch příznivého působení hyaluronátu sodného na strukturální změny u pacientů s osteoartrózou kolenního kloubu. Aktivita směřující k modifikaci struktury byla zjevná jak při klinickém artroskopickém hodnocení, tak his­tologické vyšetření synovie a chrupavky. Takové studie prokazující klinickou modifikaci základního patologického procesu osteoartrózy jsou důvodem k optimistickému předpokladu, že terapie hyaluronanem bude mít kromě symptomatického účinku i příznivý vliv na chorobný proces.

Kyselina hyaluronová v léčbě osteoartrózy kyčelních kloubů

Aplikace kyseliny hyaluronové do kyčelních kloubů byla zkoušena v mnohem menším počtu studií než při lokalizaci do kolenních kloubů. Systematický přehled publikovaných prací s kyselinou hyaluronovou u coxartrózy publikovali v loňském roce Michel a spol.³¹ Identifikovali celkem 16 studií, z toho 12 evropských, tři turecké a jednu americkou. Celkem v nich bylo zařazeno 509 pacientů, jejich heterogenita však neumožňovala provést metaanalýzu. Studie byly provedeny se širokou škálou hyaluronanů i hylanů. Úroveň evidence vyplývající z jednotlivých studií nebyla příliš dobrá. Nicméně na základě analýzy studií prováděných pod fluoroskopickou kontrolou či pod vedením ultrazvuku autoři akceptují intraartikulární aplikaci kyseliny hyaluronové do kyčelních kloubů jako účinnou alternativu léčby coxartrózy. Konstatují i mírně vyšší počet nežádoucích účinků viskosuplementace u coxartrózy než u gonartrózy. Celkově se domnívají, že intraartikulární aplikace kyseliny hyaluronové do kyčelních kloubů by neměla být doporučena jako standardní terapie pro široký okruh pacientů, nýbrž je na místě ponechat indikaci v této lokalizaci na individualizovaném rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Mnohem výhodnější je při této lokalizaci užít vedení pod fluoroskopickou kontrolou či pod ultrazvukem, které se jeví jako dostupnější.

Aplikace kyseliny hyaluronové v jiných lokalizacích

Otevřené klinické studie byly také provedeny u osteoartrózy hlezenních kloubů, temporomandibulárních kloubů, ale největší evidence je u osteoartrózy ramenních kloubů.³² Do randomizované, dvojitě zaslepené studie byli zařazeni pacienti s různými artropatiemi ramenního kloubu, signifikantní klinická účinnost však byla prokázána pouze u artrózy ramenních kloubů (omartrózy).

Bezpečnost intraartikulární léčby kyselinou hyaluronovou

Provedené metaanalýzy prokazují, že nitrokloubní aplikace kyseliny hyaluronové je relativně bezpečná alternativa léčby. Místní lokální reakce se vyskytují ve 2–4 % případů, což v randomizovaných studiích nepřekračuje frekvenci reakcí po aplikaci fyziologického roztoku. Rizika viskosuplementační léčby lze rozdělit do několika skupin: a) rizika vyplývající z nesprávné techniky (prevencí je řádná edukace těchto dovedností u revmatologů a ortopedů a omezení aplikace jinými lékaři); b) riziko infekčních komplikací – obecně existuje vždy při intraartikulární aplikaci, ale při řádné asepsi je riziko minimální; c) rizika vyplývající z alergické reakce na aplikovanou kyselinu hyaluronovou či další komponenty obsažené v injekci. Akutní zánětlivé reakce až pseudoseptického charakteru byly vzácně popsány, především po aplikaci vysokomolekulárního hylanu (Synvisc).³³ Reakce se většinou projevovaly v průběhu prvních 24 hodin po intraartikulární aplikaci kyseliny hyaluronové a někdy vyžadovaly intraartikulární aplikaci kortikosteroidů. Mírně zvýšené množství těchto reakcí po hylanech se dávalo do souvislosti s přítomností chemické substance (formaldehydu)­ u hylanů.¹⁷ Některé zdroje uváděly, že zánětlivé reakce jsou častější při současně přítomné chondrokalcinóze v klou­bu, pozdější práce ale toto nepotvrdily, takže dnes se přítomnost chondrokalcinózy (např. kalcifikace menisků) nepovažuje za kontraindikaci léčby kyselinou hyaluronovou.

Indikace pro léčbu intraartikulární aplikací kyseliny hyaluronové

Při formulaci Doporučení pro léčbu osteoartrózy vycházela Česká revmatologická společnost ČLS JEP z mezinárodních dokumentů i indikací v jiných zemích, např. Spojených státech amerických. Zatím jedinou všeobecně uznávanou lokalizací osteoartrózy, u které byla účinnost viskosuplementace prokázána a lze ji doporučit pro širší používání, je gonartróza. Měly by být splněny i následující podmínky: a) mělo by jít morfologicky o II. a III. stadium dle Kellgrena a Lawrence,³⁴ b) mělo by se jednat o pacienty s intenzivnější bolestí, která dostatečně nereaguje na fyzikální léčbu a nesteroidní antirevmatika a která nemocného obtěžuje po delší časové období. Dále by se mohlo jednat o pacienty s nedostatečným účinkem nesteroidních antirevmatik nebo kontraindikací jejich léčby.

K vysvětlení obou omezení: Za prvé: Proč II. a III. stadium? Protože ve stadiu I se vlastně ještě nejedná o jednoznačnou diagnózu osteoartrózy (chybějí osteofyty). Hrozilo by tedy aplikování kyseliny hyaluronové při každé bolesti kolena. Na druhé straně stadium IV je finální stadium, kde je již kloubní štěrbina zaniklá (tzv. kontakt kost na kost) a kde již prakticky není kloubní chrupavka. U těchto stadií nebyla intraartikulární aplikace testována, neboť do studií nebyli tito pacienti zařazováni. Není zřejmé, kde by exogenní kyselina hyaluronová mohla působit a obtíže by působila již vlastní aplikace. A za druhé: Metodou první volby u každé gonartrózy je kombinace fyzikální léčby, režimových opatření a podání paracetamolu. Pokud paracetamol není dostatečně účinný, podávají se nesteroidní antirevmatika. Při jejich selhávání je pak kyselina hyaluronová jednou z možností. Pravidla pro používání kyseliny hyaluronové jsou uvedena v tabulce 3. Intraartikulární aplikace by měl provádět specialista, který perfektně ovládá tuto techniku léčby a má pro ni adekvátní podmínky. V České republice je to ortoped a revmatolog, kteří by dané techniky léčby měli zvládnout v rámci specializované přípravy na atestaci v oboru. Pokud tyto aplikace provádí i lékař jiné specializace (např. chirurg, rehabilitační lékař), měl by absolvovat speciální školení na zvládnutí těchto technik. Při výběru preparátu záleží na ošetřujícím lékaři, ale je možné uvést několik faktů. Nejvíce důkazů o účinnosti je u hyaluronátu sodného, který je také jako jediný registrován jako lék, což v minulosti souviselo s mnohem přísnějšími podmínkami registrace. Farmakologický účinek kyseliny hyaluronové je dokumentován pouze u kyseliny hyaluronové nižší molekulární hmotnosti. Účinnost léčby je u kyseliny hyaluronové různé molekulární hmotnosti stejná, při větším počtu nežádoucích účinků po hylanech a taktéž jejich vyšší ceně.

V praxi se také často diskutuje otázka, zdali je vhodné intraartikulárně aplikovat kyselinu hyaluronovou u pacientů s velkým výpotkem, a tudíž většinou i zánětem. Studie ukazují (evidence C) větší počet nežádoucích účinků při přítomnosti velkého výpotku, a v praxi se proto doporučuje u těchto pacientů nejdříve výpotek odstranit, minimalizovat zánět např. injekcí kortikosteroidu do kloubu a intraartikulární aplikaci kyseliny hyaluronové zahájit např. v od­stupu jednoho až dvou týdnů.

Literatura

1. Lawrence RC, Helmick CG, Arnett F, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum 1998;41:778–799.

2. Peat G, McCarney R, Croft P. Knee pain and osteoarthritis in older adults: a review of community burden and current use of primary health care. Ann Rheum Dis 2001;60:91–97.

3. Dawson J, Linsell L, Zondervan K, et al. Epidemiology of hip and knee pain and its impact on overall health status in older adults. Rheumatology 2004;43:497–504.

4. Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of task force of ESCISIT. Ann Rheum Dis 2003;62:1145–1155.

5. Zhang W, Doherty M, Arden M, et al. EULAR recommendations of evidence based approach to management of hip OA: Report of Task Force of ESCISIT. Ann Rheum Dis 2005;64:669–681.

6. Zhang W, Doherty M, Leeb B, et al. EULAR evidence based recommendations for the managment of hand OA: Report of Task Force of ESCISIT. Ann Rheum Dis 2007;66:377–388.

7. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoartrhritis. Part II. OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008;16:137–162.

8. Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, et al. A metaanalysis of severe upper gastrointestinal complications of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol 2002;29:804–812.

9. Hernandez-Diaz S, Varas-Lorenzo C, Garcia Rodriguez LA. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006;98:266–274.

10. Ghosh P, Guidolin D. Potential mechanism of action of intra-articular hyaluronan therapy in osteoarthritis: are the effects of molecular weight dependent? Sem Artrhitis Rheum 2002;32:10–37.

11. Stair-Nawy S, Csóka AB, Stern R. Hyaluronidase expression in human skin fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun 1999;266:268–273.

12. Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 1993;20:268–273.

13.  Peyron JG. A new approach to the treatment of osteoarthritis: viscosupplementation. Osteoarthritis Cartilage 1993;1:85–87.

14. Lesley J, Howes N, Perschl A, et al. Hyaluronan binding fiction of CD V44 is transiently activated on T cell during an in vivo imine response. J Exp Med 1994;180:383–387.

15. Fraen SP, Abraham LA, Lees P. In vitro stimulation of equinne articular cartilage proteoglykan synthesis by hyaluronan and Carprofen. Re Vet Physiolog 1999;67:183–190.

16. Lisignoli G, Grassi F, Zini N, et al. Anti FAS – induced apoptosis in chondrocytes reduced by hyaluronan. Evidence for CD 44 and CDE54 involvement. Arthritis Rheum 2001;44:1800–1807.

17. Jüni P, Reichenbach S, Trelle S, et al. Efficacy and safety of intraarticular hylan or hyaluronic acids for osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2007;56:3610–3619.

18. Reichenbach S, Blank S, Rutjes A, et al. Hylan versus hyaluronic acid for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2007;57:1410–1418.

19. Husskisson EC, Donelly S. Hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee. Rheumatology 1999;38:602–607.

20. Arrich J, Piribauer F, Mad P, Schmid D, Klaushofer JK, Mullner M. Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis. CMAJ 2005;172:1039–1043.

21. Medina JM, Thomas A, Denegar CR. Knee osteoarthritis: should your patient opt for hyaluronic acid injection? J Fam Pract 2006;58:669–675.

22. Strand V, Conaghan PG, Lohmander S, et al. An integrated analysis of five double-blind, randomized controlled trials evaluating the safety and efficacy of a hyaluronan product for intra-articular injection in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage 2006;14:859–866.

23. Bellamy N, Campbell J, Robinson V, Gee T, Bourne R, Wells G. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2006;19(2):CD005321.

24. Wobig M, Bach G, Beks P, et al. The role of elastoviscosity in the efficacy of viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: A comparison of hylan G-F 20 and low molecular weight hyaluronan. Clin Ther 1999;21:1549–1562.

25. Pavelka K. Kyselina hyaluronová v léčbě gonartrózy – zkušenosti z praxe v České republice. Zdravotnické noviny (příloha Lék. listy) 2002;17:5–8.

26. Toyoguchi T, Morihara T, Yamada K, et al. Long term effect of multiple courses of intraarticular injections of sodium hyaluronan during the development of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2001;9(B):S26.

27. Listrat V, Ayral X, Patarnello F, et al. Arthroscopic evaluation of potential structure modifying activity of hyaluronan (Hyalgan) in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage 1997;5:153–160.

28. Frizziero L, Govani E, Bacchini P. Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee: clinical and morphological study. Clin Exp Rheumatol 1998;16:441–449.

29. Ronchetti IP, Guerra D, Taparelli F, et al. Morphological analysis of knee synovial membrane biopsies from a randomized controlled clinical study comparing the effects of sodium hyaluronate (Hyalgan) and methylprednisolone acetate (Depomedrol) in osteoarthritis. Rheumatology 2001;40:158–169.

30. Jubb RW, Piva S, Beinat L, et al. A one-year, randomized, placebo (saline) controlled clinical trial of 500–730 kDa sodium hyaluronate (Hyalgan) on the radiological change of osteoarthritis of the knee. Inter J Clin Practice 2003;57:1–8.

31. Michel P, van der Bekerom J, Lamme B, et al. What is the evidence for viscosupplementation in the treatment of patients with hip osteoarthritis? Systematic review of the literature. Arch Orthop Trauma Surg 2008;128:815–823.

32. Blaine T, Moskowitz R, Udell J, et al. Treatment of persistent pain with sodium hyaluronate: a randomized, controlled trial. A multicenter study. J Bone Joint Surg Am. 2008;90:970–979.

33. Puttick MP, Wade JP, Chalmers A. Acute local reactions after intraarticular hylan for osteoarthritis. Of the knee. J Rheumatol 1995;22:1311–1314.

34. Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rheum Dis 1957;16:494–502.

35. Altman RD. Status of Hyaluronan Supplementation Therapy in Osteoarthritis. Current Rheum Reports 2003;5:7–14.