Kůže jako senzor kyslíku
Vysoká koncentrace kyslíku v ovzduší donutila pozemské mnohobuněčné organismy k vývoji mechanismů, jež jim zajistí optimální přísun kyslíku do tkání. Klíčovým proteinem je transkripční faktor HIF-1 (hypoxií indukovatelný faktor 1). Pokles koncentrace kyslíku v krvi je v lidském organismu zaznamenán v karotidách a vyvolává zvýšenou činnost srdce a plic. Na nedostatek kyslíku reagují i buňky jater a ledvin produkcí erytropoetinu. Ta má za následek vzestup produkce erytrocytů v kostní dřeni.
HIF-1 hraje zásadní roli ve většině těchto adaptačních procesů. Skládá se ze dvou subjednotek. Konstitutivní HIF-1b se váže s kyslíkem regulovanou subjednotkou HIF-1a nebo HIF-2a. Za normální koncentrace kyslíku jsou subjednotky HIF-1a a HIF-2a hydroxylovány, a to umožňuje jejich průběžnou likvidaci proteazomem po vazbě na von Hippelův-Lindaův (VHL) tumor supresorový protein. Při hypoxii k hydroxylaci HIF-1a a HIF-2a nedochází. Obě subjednotky nejsou likvidovány, akumulují se a zvyšují expresi erytropoetinu. Pokusy na geneticky modifikovaných myších, které měly vyblokovaný gen VHL v keratinocytech kůže, ukázaly, že nedostatek VHL má dramatický efekt na zvýšení koncentrace erytropoetinu. Myši postrádající protein VHL trpěly těžkou polycytémií. To je v souladu se známým faktem, že lidská polycytémie může být vyvolávána mutací, která snižuje aktivitu proteinu VHL. Jenže jak je tento efekt snížené účinnosti VHL zajištěn, když můžeme vyloučit možnost, že by se erytropoetin tvořil přímo v kůži?
Dilatace kapilár v kůži vede k syntéze erytropoetinu
Johnson a jeho spolupracovníci prokázali, že myši postrádající protein VHL mají zvýšený průtok krve krevními kapilárami v kůži, přičemž dilataci kapilár zprostředkovává zvýšená koncentrace oxidu dusnatého. Zvýšený přítok krve do kůže redukuje prokrvení jater a ledvin a navodí v nich hypoxii. Výslednou reakcí je zvýšená produkce erytropoetinu a polycytémie.
Zatím není jasné, nakolik se tento regulační mechanismus uplatňuje i u člověka. Základní komponenty signální kaskády jsou však v lidském organismu přítomny. To otevírá některé zajímavé možnosti pro léčbu anemických a hypoxických stavů. Johnson například dokázal zvýšit endogenní produkci erytropoetinu a následně i hematokrit u myší transdermálním podáváním donoru oxidu dusnatého nitroglycerinu. Při intravenózním podávání nebyl donor oxidu dusnatého účinný. Autoři studie prokázali, že podobně jako transdermální podávání donoru oxidu dusnatého působí na produkci erytropoetinu i další látky, jež jsou s to zvýšit průtok krve kůží a podkožím. V tomto ohledu se jim osvědčila například hořčičná silice allylisothiokyanát, která je v přírodní medicíně mnoha asijských národů používána k masážím novorozenců. Johnson se domnívá, že v pozadí této praktiky je pozitivní vliv na krvetvorbu zprostředkovaný erytropoetinem. Vzhledem k tomu, že akutní hypoxie vede v kůži a podkoží k vasokonstrikci a poklesu produkce erytropoetinu a že je tento efekt zvrácen aktivací HIF-1 v kůži teprve po určité době, mohou mít nové poznatky velký význam pro léčbu akutních hypoxických stavů. S objevem vyvstává i možnost nové formy sportovního dopingu. Stávající metody pro zvýšení hematokritu, jako je podávání lékových forem erytropoetinu nebo krevní transfuze, jsou odhalitelné standardními dopingovými testy. Zvýšení endogenní produkce erytropoetinu transdermálním podáním nitroglycerinu se jeví jako možná alternativa.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 15/2008, strana A15
Zdroj: