Kudy se ubírá léčba osteoporózy

Základním principem moderní terapie postmenopauzální osteoporózy jsou různé zásahy do metabolismu osteoblastů a osteoklastů. První možností je odstranění základní příčiny vzniku tohoto onemocnění - cestou regulace poklesu koncentrace estrogenů. Je jí možné dosáhnout příslušnou hormonální suplementací, anebo pomocí modulátorů estrogenních receptorů.

"Druhá a rozhodující většina současných lékových skupin ovlivňuje chemickou cestou metabolismus kostních buněk. Typickým příkladem mohou být bisfosfonáty, čistě chemické látky, které zablokují metabolismus osteoklastů. Třetí cestou je potom přímé ovlivnění buněk. Dokážeme už stimulovat nebo inhibovat jejich aktivitu - už se je tedy nepokoušíme pouze zahubit," vypočítává prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., předseda Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu ČLS JEP a vedoucí

Osteocentra Lékařské fakulty v Hradci Králové a tamní fakultní nemocnice. Do třetí skupiny léčiv patří například parathormon, který vykazuje anabolické účinky - přímo stimuluje osteoblasty ke zvýšené novotvorbě kosti. Jiný hormon - kalcitonin - se zase váže na receptory na povrchu osteoklastů, tím je inhibuje a nakonec způsobuje jejich apoptózu.

Kam budou směřovat kmenové buňky

Nejmodernější současnou léčebnou možností jsou zásahy do mezibuněčných regulací. Jednou variantou může být ovlivnění buněk kostní remodelace. Potenciálně také můžeme zasáhnout do systémů mezibuněčných signalizací, dokážeme už i "jít dovnitř" kostních buněk a ovlivňovat přenos signálů z jejich povrchu do buněčného jádra a regulovat tím expresi genů. Podle prof. Paličky už umíme měnit vznik, aktivaci i délku života buněk kostní remodelace: "Příkladem může být ovlivnění směřování neboli diferenciace kmenové buňky.

Mezenchymální progenitor je díky působení některých léků, například rosiglitazonu, který zvyšuje citlivost k inzulinu, častěji přeměňován na adipocyt a méně na osteoblast. U dospělých díky tomu klesá kostní formace a rychlost kostní remodelace." V osteologii můžeme v budoucnosti očekávat nástup látek, které budu naopak pozitivně ovlivňovat diferenciaci mezenchymálního progenitoru na osteoblasty.

V preklinickém experimentu na myších už byly potvrzeny. "Díky takové molekule by se mezenchymální progenitor méně přeměňoval na adipocyt a více na osteoblast, což by bylo naprosto ideální - po jeho užívání by nám rostly kosti a ještě bychom štíhleli," usmívá se prof. Palička.

Kde už umíme zasáhnout

Jinou oblastí možného léčebného zásahu jsou mezibuněčné signalizace. Už několik let je znám mechanismus, kdy osteoblasty produkují signální protein RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor-?B-Ligand), který, po navázání na příslušný receptor RANKL na povrchu osteoklastů a jejich prekursorů, spouští jejich diferenciaci a následně zvyšuje kostní resorpci.

Tytéž osteoblasty ale za normálních podmínek produkují "slepý receptor" osteoprotegerin (OPG), který může RANKL vyvázat ještě v mezibuněčném prostoru do inaktivního komplexu, a zabrzdit tak nástup kostní resorpce. "Při poklesu koncentrace estrogenů produkují osteoblasty více RANKL než OPG. V nemocné kosti pak nalézáme více polykaryontů prekursorů osteoklastů, dochází ke zvýšené aktivaci zralých osteoklastů a k velmi aktivní resorpci kosti. Rozvíjí se postmenopauzální osteoporóza.

Nikdy ale není pozdě na to, abychom začali takto nemocnou kost léčit. Pokud dokážeme do zmiňované patologické kaskády účinně vstoupit například pomocí nového léku denosumabu - první, plně humánní, monoklonální protilátky, která se s vysokou specificitou a afinitou váže na RANKL, čímž napodobuje účinek OPG -, pak to může mít velmi dobrý efekt," míní prof. Palička.

Co dokáže pohyb

Další možností jsou zásahy do transkripčních mechanismů uvnitř buňky. Typickým příkladem je signalizace pluripotentní a ubiquiterní molekulou, jíž je sekreční glykoprotein Wnt. Ten ovlivňuje mnoho buněk v těle, především reguluje rychlost buněčné proliferace a diferenciace. Příkladem objevu negativního účinku známých léčiv jsou v tomto případě glukokortikoidy, které umějí zabrzdit osteoblastogenezi a způsobit kostní ztráty. Působí právě mechanismem ovlivňování tohoto sekrečního glykoproteinu a jeho signální cesty.

Zajímavé je, že prostý tělesný pohyb ovlivňuje podobnou cestu. "Je známo, že nedostatek pohybu zvyšuje spíše tvorbu adipocytů. Pokud nejsou osteocyty zatěžovány tělesným pohybem, pak zvyšují produkci sklerostinu (viz níže), který zablokuje Wnt signalizaci. To vede k útlumu novotvorby kostí - osteoblasty snáze podléhají apoptóze a vykazují sníženou aktivitu. Jestliže nejsou osteocyty stimulovány tělesným pohybem, pak zanikají," uvádí prof. Palička.

Jakými mechanismy je vůbec možné na této úrovni zasáhnout? Některé z nekolagenních proteinů hrají překvapivě významnou roli. Například osteopontin usnadňuje adhezi osteoklastů a zvyšuje kostní resorpci, kostní morfogenetický protein zase inhibuje tvorbu a aktivaci osteoblastů. Velmi zajímavou molekulou je zmiňovaný sklerostin.

Jde o negativní regulátor kostní formace, jehož sérová koncentrace, která se dá měřit, negativně koreluje s parathormonem a estrogeny a je také sekrečním antagonistou Wnt signalizace. V experimentech na zvířatech jsou už zkoušeny protilátky proti sklerostinu, které se jeví jako perspektivní léčiva budoucnosti.

Zdroj: Medical Tribune