Která léčba skutečně ovlivňuje mortalitu a morbiditu nemocných s chronickou formou ischemické choroby srdeční?

Souhrn

Léčba chronických formy ischemické choroby srdeční se v poslední době stále více diskutována. Ukazuje se, že koronární postižení je onemocnění zřetelně více difuzní a možnost vzniku dalších komplikací není omezena jen na úseky, které se jeví jako významně stenotické na angiografii, ale pozornost se upírá k tzv. vulnerabilním plátům. Ošetření stenotických úseků invazivními metodami tedy nevede ke snížení morbidity a mortality těchto nemocných, protože vulnerabilní plát je na angiografii nedetekovatelný. Přitom na těchto plátech dochází k dalším akutním komplikacím. Režimová opatření a farmakoterapie působí společně na koronární řečiště mnohem komplexněji a jejich význam pro zlepšení prognózy je jasně prokazatelný. Optimalizace konzervativní terapie je tedy prvním nutným krokem a invazivní metody jsou spíše určeny pro nemocné s přetrvávající významnou anginózní symptomatologií. V prezentovaném článku se snažíme tyto názory doložit citovanými studiemi.

Klíčová slova: ischemická choroba srdeční / koronární postižení / vulnerabilní plát / angiografie / invazivní metody / režimová opatření / farmakoterapie

Summary

The treatment of chronic forms of ischemic heart disease has been much discussed lately. It seems that coronary artery involvement is clearly more diffuse and that the possibility of new complication occurrence is not limited to segments that are significantly stenotic on angiography; much attention is now paid to so called vulnerable plates. Treatment of stenotic segments by invasive methods does not reduce morbidity or mortality of these patients since vulnerable plates are not detectable angiographically. However, new acute complications do occur on these plates. The influences of lifestyle changes and pharmacotherapy on the coronary arteries are much more complex and their significance for improvement of prognosis is clearly demonstrable. Optimization of conservative therapy thus represents the necessary first therapeutic step while invasive methods should rather be reserved for patients with persistent significant anginal symptomatology. In the following article, we are trying to support the above statements by cited studies..

Key words: ischemic heart disease / coronary artery involvement / vulnerable plate / angiography / invasive methods / lifestyle interventions / pharmacotherapy

Úvod

Otevření infarktové tepny v prvních hodinách akutního infarktu myokardu je výkonem, který může zachránit pacientovi život. Zmenšení infarktového ložiska včasnou reperfuzí postižené ischemické oblasti se odrazí ve zlepšení funkce levé srdeční komory i dlouhodobé prognózy nemocného.

Jiným problémem, který je předmětem dlouhodobé debaty mezi odborníky, je revaskularizační léčba u nemocných s chronickými formami ischemické choroby srdeční (ICHS). Zde je rozšíření významně zúženého úseku se zavedením stentu při angiografii logickým výkonem, který často okamžitě zlepší symptomatologii. Dlouhou dobu se předpokládalo, že musí mít i jasně příznivý vliv na další prognózu onemocnění, tedy hlavně na snížení pravděpodobnosti vzniku infarktu myokardu a pokles mortality. Nemocní sami jsou často přesvědčeni, že je výkon prakticky uzdravil, a lékaři jsou spokojeni, že bylo učiněno vše, co současná medicína umí, aby se stav pacienta a jeho prognóza zlepšily. Jak se bouřlivě rozvíjely výkony na věnčitých tepnách prováděné katetrizační technikou, množily se však i poznatky a možnosti na straně farmakoterapie. Do medikace vstoupily k podávaným beta‑blokátorům dlouhodobě působící inhibitory ACE, vysoce účinné statiny, nová antiagregancia a léky modifikující metabolismus myokardu. Nadešel čas nového srovnání výsledků obou typů terapie.

Revaskularizační léčba ischemické choroby srdeční

První studií, která vnesla pochybnost o tom, že revaskularizace katetrizační technikou je cestou k lepší prognóze nemocných se stabilní formou anginy pectoris, byla studie COURAGE¹ publikovaná v roce 2007. Do studie bylo zařazeno 2 287 nemocných buď s více než 70% stenózou v proximálním úseku jednoho z hlavních kmenů věnčitých tepen společně s objektivně prokázanými známkami koronární ischémie, nebo stenózou přesahující 80 % a typickou anginou pectoris. Vhodní pacienti byli randomizovaně rozděleni na skupinu léčenou konzervativně a skupinu, která se podrobila angioplastice, přidané k optimalizované medikamentózní terapii. Výsledky až sedmiletého sledování některých pacientů neprokázaly žádný rozdíl v kardiovaskulární ani celkové mortalitě, dokonce ani v incidenci recidiv akutních koronárních příhod. Je pravdou, že nemocní podrobení angioplastice měli v prvních třech letech výrazně zmenšenou anginózní symptomatologii. Zatímco v invazivně léčené skupině se četnost výskytu anginy pectoris opět zvyšovala, v konzervativně léčeném souboru spíše její závažnost klesala, takže po třech letech sledování byly na tom obě skupiny stejně i z hlediska incidence a intenzity anginy pectoris. Studie rozdělila kardiology na dva tábory, kardiologové neprovádějící invazivní léčbu závěry částečně akceptovali, invazivní kardiologové uspořádání studie kritizovali. Přesto došlo v USA v následujících letech k poklesu prováděných angioplastik u nemocných s chronickou formou anginy pectoris o 10 %.

V roce 2009 přinesla další pochybnost o účinnosti revaskularizačních technik studie BARI 2D,² která zahrnovala 2 368 diabetiků s ICHS. Podmínkou k zařazení pacientů byla stenóza alespoň jedné věnčité tepny větší než 50 % společně s objektivními známkami ischémie na zátěžovém testu, nebo stenóza převyšující 70 % plus typická angina pectoris. Nemocní byli pak randomizovaně rozděleni k optimalizované medikamentózní terapii, nebo stejné farmakoterapii v kombinaci s angioplastikou nebo chirurgickou revaskularizací aortokoronárním bypassem. Způsob revaskularizace byl zvolen podle úvahy odborníků, který výkon považovali pro nemocného za vhodnější. Při pětiletém sledování nebyl zjištěn mezi pouhou konzervativní léčbou a farmakoterapií spojenou s revaskularizací žádný rozdíl v celkové mortalitě ani ve výskytu akutního koronárního syndromu V roce 2012 vyšla metaanalýza osmi studií³ porovnávajících angioplastiku se zavedením stentu s konzervativní léčbou s celkovým počtem 7 229 pacientů. Tři studie z této metaanalýzy se týkaly nemocných po infarktu myokardu a pět studií zařadilo nemocné se stabilní formou anginy pectoris nebo ischémií prokazovanou zátěžovými testy. Opět nebyl nalezen žádný rozdíl v mortalitě, výskytu opakovaných infarktů myokardu, nutnosti další revaskularizace ani symptomatologii.

Kromě nemocných s anginou pectoris se revaskularizační léčba uplatňuje i u nemocných s chronickým srdečním selháním na podkladě ICHS. Velká studie STICH⁴ si dala za cíl zhodnotit roli chirurgické revaskularizace, event. kombinované s resekčním výkonem na levé srdeční komoře u nemocných s ischemickou formou selhání levé komory a EF LK ≤ 35 %, přidané ke standardní konzervativní terapii srdečního selhání. Byly tak vytvořeny tři skupiny: konzervativní léčba, konzervativní léčba spojená s revaskularizací a konzervativní léčba s revaskularizací plus chirurgická rekonstrukce levé komory. V celkovém hodnocení nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v primárně sledovaném ukazateli, tedy úmrtí ze všech příčin mezi operovanými a neoperovanými pacienty.

Invazivisté vystavení tlaku neprůkazných studií s koronárními stenty z hlediska mortality přišli s novou koncepcí tzv. frakční průtokové rezervy. Jde o metodu, která má na základě naměřených hemodynamických parametrů stanovit, zda stenóza je skutečně funkčně významná, nebo není, a tímto způsobem tedy určit, zda má být stenóza ošetřena angioplastikou se stentem, nebo ponechána bez intervence. Při koronarografii to vyžaduje další přídatné instrumentarium – vodič s tlakovým mikromanometrem na svém distálním konci. Tímto vodičem se pronikne za stenotický úsek, změří tlak za stenózou a porovná s tlakovou hodnotou před koronárním zúžením. Jestliže je poměr těchto tlaků < 0,8, tedy tlakový pokles za stenózou > 20 %, je zúžení považováno za hemodynamicky významné a indikované k dilataci. Metoda byla zhodnocena ve studii FAME II,⁵ publikované v roce 2012. Celkem do ní bylo zařazeno 1 220 nemocných. Všechny stenózy vyhlížející při angiografii jako potenciálně významné byly poměřeny metodou stanovení frakční průtokové rezervy. Tím se soubor rozdělil na tři skupiny. U 332 nemocných (27 %) nebyla žádná na angiografii kriticky vyhlížející stenóza shledána jako hemodynamicky významná. Tato skupina byla označena jako „registr“. Zbylých 888 nemocných, u nichž byla alespoň jedna stenóza s poměrem frakční průtokové rezervy < 0,8, bylo randomizovaně rozděleno na dvě skupiny. U první byla provedena angioplastika se zavedením lékového stentu s pokračující farmakoterapií a druhá byla léčena jen medikamentózně. Primárně byl sledován kumulovaný ukazatel: nutnost revaskularizace, výskyt infarktu myokardu a celková mortalita. Nábor pacientů do studie byl předčasně zastaven, protože nemocní s významnou stenózou, kteří byli léčeni jen medikamentózně, vykazovali významně vyšší incidenci výše uvedeného kumulovaného primárního ukazatele. V interpretaci výsledků je však třeba zdůraznit, že rozdíl v incidenci primárního ukazatele mezi invazivním a jen farmakologickým přístupem u nemocných s hemodynamicky významnými stenózami podle frakční průtokové rezervy byl zprostředkován jen nutností další akutní revaskularizace. V analýze jednotlivých složek primárního ukazatele byla totiž incidence dalšího infarktu myokardu mezi oběma skupinami stejná a z hlediska mortality nebyl zjištěn také žádný rozdíl! Autoři sice spekulují, že při delším trvání studie by se mohly v těchto ukazatelích rozdíly projevit, nicméně předčasné zastavení studie tuto možnost vyloučilo. I sami autoři připouštějí, že vědomí skutečnosti, že pacient má v koronárním řečišti hemodynamicky významnou stenózu, potencovalo rozhodnutí o revaskularizaci v období sledování. Není bez zajímavosti, že studie byla financována firmou, která vyrábí techniku a katétry k měření frakční průtokové rezervy. Jeden důležitý poznatek a zřetelnou výhodu oproti klasicky indikované angioplastice podle angiografie studie FAME 2 přinesla. Namísto průměrného počtu stentů 2,7 na jednoho pacienta bylo aplikováno po změření významnosti stenóz jen 1,9 stentu, a tím byla procedurální cena snížena z 6 007 na 5 532 dolarů na jednoho nemocného. Navíc 27 % pacientů nebylo revaskularizováno vůbec, protože žádná z jejich koronarografií prokazovaných kritických stenóz nebyla hemodynamicky významná. Nicméně v současné době se bohužel odhaduje, že měření frakční rezervy používá k indikaci ošetření nebo neošetření stenóz stentem ve světě maximálně 5–10 % katetrizačních laboratoří.

Ve prospěch revaskularizačních metod je nutno přiznat, že většina studií raději nezařadila pacienty s nejtěžším postižením, např. tedy stenózou kmene levé věnčité tepny, rozsáhlou ischémií při zátěžových testech nebo těžkou formu anginy pectoris nezvládnutelnou medikamentózně. V těchto případech byl raději volen rovnou invazivní přístup k léčbě. Ve většině studií i část pacientů z konzervativní větve nakonec přešla k léčbě invazivní, protože jejich symptomatologie nebyla dostatečně pod kontrolou. Je však také vhodné dodat, že i nemocní ošetření angioplastikou se ve značném procentu musejí podrobit dalšímu výkonu z podobných důvodů. Z uvedených faktů lze tedy uzavřít, že nemocní bez nezvládnutelné symptomatologie a bez velmi kritických nálezů při zátěžovém testu nebo angiografii mohou být léčeni konzervativně se stejnou prognózou z hlediska mortality či dalších komplikací a v případě trvající těžší symptomatologie je možno v druhé době doplnit ošetření katetrizační technikou.

Rizikové faktory pro vznik další příhody v koronárním řečišti

Proč nejsou revaskularizační metody v koronárním řečišti příliš úspěšné, vysvětlila z velké části studie PROSPECT (Prospective Natural‑History Study of Coronary Atherosclerosis),⁶ publikovaná v roce 2011. Zařadila 697 nemocných s akutním infarktem myokardu, kteří byli na základě angiografických nálezů kompletně revaskularizováni pomocí angioplastiky s farmakologicky aktivním stentem a sledováni 3,4 roku. Kromě angiografie bylo koronární řečiště ještě vyšetřeno intravaskulárním ultrazvukem. Zatímco na angiografii bylo patrno na jednoho pacienta průměrně 2,6 dalších úseků stenóz přesahujících 30 % průsvitu tepny, při ultrazvukovém vyšetření to bylo 4,5 takových míst. Ultrazvuk mohl ještě navíc zhodnotit povrch těchto ateromů a posoudit, zda jde o fibroateromy s tenkým krytem, které hrozí rupturou. Na ultrazvuku bylo patrno, jaké procento obvodu tepny aterom zaujímá a také se dal přesněji určit nejmenší vnitřní průsvit tepny. Primárním cílem studie bylo najít rizikové faktory charakterizující místa v koronárním řečišti pro vznik následné další koronární příhody. Medián doby sledování byl 3,4 roku. Tříletý kumulovaný výskyt dalších koronárních příhod byl na původně ošetřených lézích (tedy v oblasti stentu) ve 12,9 % a na ostatních neošetřených kritických místech v 11,6 %. Tyto neošetřené léze, kde došlo k další koronární příhodě, se na původní angiografii jevily jako nevýznamné stenózy – v průměru 32 % průsvitu tepny. Mnohorozměrovou analýzou bylo prokázáno, že největším rizikem pro vznik další příhody na těchto místech byl velký rozsah ateromu po obvodu cévy, tedy pokud zaujímal více než 70 % jejího vnitřního obvodu. Na druhém místě to byl průsvit ≤ 4,0 mm² a třetím závažným rizikovým místem byly fibroateromy s tenkým krytem. Tyto výsledky ukazují, že přibližně polovina následných příhod vzniká na místech ošetřených stentem a druhá polovina na dalších, angiograficky neprokazatelných místech, kde rizikem je velká plocha obvodu tepny postižená ateromem, relativně užší průsvit a tenký kryt nad lipidovou částí ateromu. Pokud se tyto faktory na jednom místně tepny kombinují, riziko koronární příhody prudce stoupá. Tento výzkum změnil náhled na prevenci koronárních příhod. Rizikem není jen kritická stenóza, ale také vulnerabilní plát. Tato riziková místa jsou v koronárním řečišti četnější, než je patrno z angiografie, a nelze je nijak mechanicky řešit. Intrakoronární ultrazvuk, který může odhalit více rizikových míst v koronárním řečišti, není však metodou vhodnou pro klinické použití, protože byl zatížen poměrně velkým počtem komplikací; nález jen upřesňuje prognózu a nemá zatím žádný vliv na léčebný postup. Je tedy patrno, že metody, které jsou schopny ovlivnit vývoj v celém rozsahu koronárního řečiště, jsou postupy konzervativní léčby.

Optimální farmakoterapie ischemické choroby srdeční

Léčba, která prokazatelně snižuje mortalitu i morbiditu nemocných s chronickou formou ICHS je naproti tomu nedostatečně doceňována. Jde především o úpravu životosprávy a optimalizovanou farmakoterapii.

Graf volně vytvořený podle práce Chowa a spol.⁸ jasně demonstruje, že pokud je nemocný celoživotní nekuřák, dodržuje dietu a doporučenou fyzickou aktivitu, je kumulovaný výskyt další koronární či mozkové příhody nebo úmrtí v prvních šesti měsících po akutním koronárním infarktu kolem 1 % (obr. 1). Riziko stoupá, pokud nedodržuje dietu nebo doporučenou fyzickou aktivitu. Jestliže porušuje všechny zásady životosprávy a dále kouří, je incidence výše uvedených komplikací téměř čtyřikrát vyšší. Z toho je vidět, že možný prospěch z úpravy životosprávy naprosto převyšuje všechna léčebná opatření.

Na rozdíl od velmi rozpačitých výsledků invazivní terapie byl opakovaně prokázán pozitivní vliv farmakoterapie na prognózu pacientů s ICHS. Důkazy jsou tak hojné, že uvádět je zde není účelné. Zajímavá z tohoto pohledu je však práce publikovaná v roce 2008 a týkající se zhoršení prognózy, pokud není optimální farmakoterapie podávána.⁹ Celkem 15 767 nemocných po infarktu myokardu bylo sledováno podle preskripcí, zda užívají tři základní lékové skupiny, a to beta‑blokátory, inhibitory ACE a statiny. Ukázalo se, že farmakoterapie není často optimálně zavedena nebo optimálně dodržována. Celková mortalita pacientů, kteří neužívali některý přípravek z těchto lékových skupin, byla porovnána s celkovou mortalitou osob na optimalizované terapii. Ukázalo se, že beta‑blokátory neužívalo 28,8 %, inhibitory ACE nemělo v terapii 21,6 % a statiny chyběly u 26 % pacientů. Takto vedená nekompletní léčba ve všech případech významně zvyšovala riziko dalšího srdečního infarktu nebo úmrtí, a to o 20–70 %. Antiagregační léčba v této studii zkoumána nebyla, protože nebývá ve formě kyseliny acetylsalicylové opomíjena.

V poslední době narůstá počet pozitivních zpráv o látkách modifikujících metabolismus myokardu. Mezi léky této skupiny je na našem trhu dostupný trimetazidin (Preductal MR, dále TMZ). Trimetazidin inhibuje oxidaci mastných kyselin v myokardu blokádou dlouhého řetězce 3‑ketoacyl‑koenzym A thiolázy, a naproti tomu dochází ke zvýšenému využití glukózy k produkci energie. Metabolismus mastných kyselin je výrazně náročný na spotřebu kyslíku. Oxidace glukózy naopak při stejné spotřebě kyslíku generuje více molekul ATP, a tím je zachována produkce energie i v období ischémie. Trimetazidin také ochraňuje mitochondrie kardiomyocytů před toxicitou kyslíkových radikálů.

Ve studii publikované v roce 2013 byla v retrospektivě porovnána prognóza 1 304 nemocných po akutním infarktu myokardu v závislosti na tom, zda během hospitalizace pro akutní koronární příhodu užívali, nebo neužívali TMZ (Preductal nebo Preductal MR).¹⁰ Primárním sledovaným ukazatelem bylo úmrtí ze všech příčin a kumulovaným ukazatelem recidiva infarktu myokardu, opakovaná perkutánní koronární intervence nebo nutnost chirurgické revaskularizace. V prvním roce po koronární příhodě relativní riziko úmrtí ze všech příčin kleslo u skupiny užívající v období akutního infarktu TMZ o 59 %.

Vysvětlení je opět třeba hledat v jeho kardioprotektivnímu účinku. Trimetazidin může omezit reperfuzní poškození inhibicí mitochondriální permeability, což je klíčový mechanismus smrti kardiomyocytů při reperfuzi po kritické ischémii. Další studie z roku 2013 referuje o vlivu podávaného TMZ na funkci levé srdeční komory po perkutánní intervenci prováděné pro nestabilní anginu pectoris.¹¹ Celkem 106 nemocných s nestabilní anginou pectoris bylo náhodně rozděleno k podávání TMZ (Preductal nebo Preductal MR; n = 51), nebo standardní terapii (n = 55). Nemocní ve skupině s aktivní léčbou dostali ke standardní terapii navíc 60 mg TMZ půl až jednu hodinu před angioplastikou a následně TMZ ve standardním dávkování. Troponin I (TnI) byl měřen před výkonem a za 16–18 hodin po angioplastice. Funkce levé srdeční komory byla měřena echokardiografií a dále byl sledován kumulativní ukazatel – úmrtí, incidence reinfarktů a nutnost další revaskularizace v období 12 měsíců po výkonu. Hodnota postprocedurálního TnI stoupla z 0,02 μg/l před výkonem pouze na 0,11 μg/l u pacientů s přidaným TMZ, zatímco u druhé skupiny na 1,31 μg/l (p < 0,05). Ejekční frakce LK za 12 měsíců po výkonu byla 65 % oproti 62 % ve prospěch skupiny s TMZ (p < 0,01).

Třetí studie z roku 2013 si všímá v retrospektivní analýze účinku dlouhodobého podávání TMZ v dávce 20 mg třikrát denně nebo 35 mg dvakrát denně na mortalitu a morbiditu nemocných v průměrném věku 65 let s chronickým srdečním selháním, převážně ischemické etiologie.¹² Celkem byla analyzována data 669 nemocných, z nichž 322 užívalo TMZ, zatímco druhá skupina měla jen konvenční terapii srdečního selhání. Průměrná doba sledování byla 39 měsíců u nemocných na TMZ a 40 měsíců u skupiny kontrolní, maximální doba sledování byla pět let. Na konci studie přežívalo 82,6 % nemocných ve skupině s TMZ a 71,3 % ve skupině kontrolní (p = 0,015), tj. pokles o 11,4 absolutních procent. Metabolická modulace vzniklá podáváním TMZ je tedy užitečná nejen u akutních ischemických stavů, ale mohou z ní profitovat i nemocní s chronickým onemocněním, jako je srdeční selhání při ICHS. Autoři této poslední italské studie konstatují, že lék, který má tak málo nežádoucích účinků, by nemusel pro uznání své indikace u srdeční insuficience procházet dlouholetou randomizovanou studií, která je extrémně drahá. Domnívají se, že praxe vyžadující pro rozšíření indikace léčiv takovýto nákladný přístup zabraňuje řadě užitečných léků v jejich zařazení do terapie. Je však vhodné podotknout, že kontraindikací k aplikaci TMZ je Parkinsonova choroba a další stavy, kde je vedoucím příznakem tremor.

Další údaje o účinnosti TMZ u pacientů s významnou formou ICHS bychom měli získat z právě probíhající morbiditně‑mortalitní studie s názvem ATPCI. Jde o prospektivní, dvojitě zaslepenou randomizovanou a placebem kontrolovanou studii, která sleduje pacienty po PCI s výjimkou PCI provedené pro infarkt myokardu s elevacemi úseku ST. Do studie by mělo vstoupit 10 300 nemocných randomizovaně rozdělených k podávání Preductalu MR v dávce 35 mg dvakrát denně, event. 70 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem, a to do jednoho měsíce po provedené PCI. Primárně sledovaným kompozitním ukazatelem je úmrtí nebo hospitalizace z kardiovaskulárních příčin, včetně nutnosti další revaskularizace, rekurentní nebo perzistující angina pectoris vedoucí k nutnosti navyšování základní antianginózní medikace. Doba sledování bude 24–48 měsíců. V České republice je do této studie zařazeno 19 center a plánuje se zařazení přibližně 400 pacientů. Na výsledky této studie si budeme muset ještě počkat, ale u pacientů s anginou pectoris již delší dobu nebyla novější data hodnotící podobně vliv farmakoterapie v morbiditně‑mortalitní studii publikována.

Závěr

Shrnutím výsledků literatury z posledních let lze uzavřít, že veřejností i lékaři obecně přijímaná teze o velmi významném přínosu revaskularizačních technik ke snížení mortality i morbidity na chronické formy ICHS není založena na solidních základech. Současná tendence kvantifikovat hemodynamický význam stenózy s intervencí jen skutečně významných zúžení, nevytvořila podskupinu nemocných, jejíž mortalita by byla oproti stejnému souboru nemocných léčenému konzervativně snížená. Studie zabývající se detailní koronární morfologií pomocí intravaskulárního ultrazvuku ukazují, že postižení koronárního řečiště je mnohem rozsáhlejší, než se na angiografii jeví, a je řada dalších míst, která jsou pro vznik infarktu myokardu riziková. Je třeba přijmout tezi, že ateroskleróza postihuje koronární řečiště jako celek a jsou to i tzv. vulnerabilní pláty, které ohrožují nemocného dalšími komplikacemi. Incidence komplikací a úmrtí je nejvýznamněji závislá na parametrech životního stylu, optimalizované farmakoterapii zahrnující antiagregancia, inhibitory ACE nebo blokátory receptoru AT1 pro angiotensin II čili statiny, beta‑blokátory a nově také léčiva modifikující metabolismus myokardu, které jsme dosud považovali za dobrá symptomatika, ale ukazuje se, že dokážou příznivě ovlivnit i mortalitu a morbiditu pacientů s ICHS.

Literatura

1. Boden WE, O’Rourke, et al., for the COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356:1503–1516.

2. BARI 2D Study Group. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 2009;360:2503–2515.

3. Stergiopoulos K, Brown DL. Initial coronary stent implantation with medical therapy vs medical therapy alone for stable coronary artery disease: meta‑analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:312–319.

4. Rouleau JL, Michler RE, et al. The STICH trial: evidence‑based conclusions. Eur J Heart Fail 2010;12:1028–1030.

5. De Bruyne B, Nico HJ, et al., for the FAME 2 Trial Investigators. Fractional flow reserve‑guided PCI versus medical therapy in stable coronary disease. N Engl J Med 2012;367: 991–1001.

6. Stone GW, Maehara A, et al., for the PROSPECT investigators. A prospective natural history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011;364:226–235.

7. Proceedings from the National Summit on Overuse, September 24, 2012. Organized by The Joint Commission and the American Medical Association, Elective Percutaneous Coronary Intervention (PCI). 2013; July 8.

8. Chow CK, Jolly S, Rao‑Melacini P, et al. Association of diet, exercise, and smoking modification with risk of early cardiovascular events after acute coronary syndromes. Circulation 2010;121:750–758.

9. Ho PM, Magid DJ, Shetterly SM. Medication nonadherence is associated with a broad range of adverse outcomes in patients with coronary artery disease. Am Heart J 2008;155:772–779.

10. Kim JS, Kim CH, et al. Effects of trimetazidine in patients with acute myocardial infarction: data from the Korean Acute Myocardial Infarction Registry. Clin Res Cardiol 2013;10: 915–922.

11. Xu H, Zhang W, et al. Effects fo trimetazidine therapy on left ventricular function after percutaneous coronary intervention. Chin J Cardiol 2013;41:205–209.

12. Frasgasso G., Rosano G. et al. Effect of partial acid fatty oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure: result from international multicentre retrospective cohort study. Int J Cardiol 2013;163:320–325.

Zdroj: Medicína po promoci