Kruh antikoagulace se uzavírá

Nová perorální antikoagulancia (NOAC) se rychle etablovala v klinické praxi – tato rychlost je důkazem, že odpovídají na reálné a dříve nenaplněné požadavky očekávané od antikoagulační léčby. Prvním z těchto léků byl dabigatran etexilát – a ten je také prvním přípravkem z nové lékové skupiny, u kterého je k dispozici snadný způsob, jak antikoagulační efekt bezpečně zrušit. Dostupnost antidota posiluje u lékařů i nemocných tolik potřebnou jistotu. Díky tomu by se mohl skokově zvýšit počet nemocných, kteří jsou díky antikoagulační léčbě chráněni proti tromboembolickým příhodám. O tom všem se hovořilo na setkání nazvaném Anticoagulation Academy, které proběhlo v lednu ve Vídni za podpory společnosti Boehringer Ingelheim.

Fibrilace síní představuje nejčastější srdeční arytmii. Je nebezpečná hlavně tím, že až pětkrát zvyšuje riziko iktů. Sama fibrilace je příčinou až dvaceti procent ischemických cévních mozkových příhod. Navíc pokud cévní mozková příhoda vznikne na kardioembolickém základě, je závažnější než při jiné etiologii (roční mortalita 63 vs. 34 procent) a vyšší je i riziko opakovaného iktu. Tato katastrofa je však preventabilní – a to důslednou antikoagulací. Na optimalizaci antikoagulační terapie u nemocných s fibrilací síní se zaměřilo setkání nazvané Anticoagulation Academy. Do Vídně se na ně v lednu sjelo kolem čtyř set lékařů ze sedmnácti zemí. To, že jde o multioborové téma, dokládá i zastoupení pestré škály specializací – diskutovali zde kardiologové, neurologové, hematologové, internisté, praktičtí lékaři i specialisté na urgentní medicínu.

Půl století trápení s warfarinem

Vést antikoagulační léčbu u fibrilace síní znamená provádět pacienta úžinou, kde na jedné straně je riziko ischemické cévní mozkové příhody (iCMP) a na straně druhé nemocného ohrožuje krvácení. Tato riskantní cesta však prokazatelně zachraňuje životy. „Bez antikoagulační léčby by iCMP utrpělo pět procent pacientů s fibrilací síní každý rok,“ řekl Georg Nickening, kardiolog a internista z univerzity v Bonnu. Po desetiletí této oblasti dominoval warfarin – a účinně. Podle G. Nickeninga snižuje pravděpodobnost iktu u pacientů s fibrilací síní zhruba na třetinu. Těžko však hledat jiný přípravek s tak dlouhým seznamem limitů jeho používání. Mezi ně patří pomalý nástup účinku i jeho odeznění, četné lékové a potravinové interakce, sklon ke vzniku rezistence a především neprediktabilní antikoagulační efekt s úzkým terapeutickým oknem (INR 2–3).

To vše s sebou přináší nutnost časté monitorace. „Pacient léčený warfarinem by měl mít minimálně jednou měsíčně změřeno INR – pro mnohé to znamená celoživotní zátěž,“ upozornil Georg Nickening.

Stále je proto běžné, že čas, který nemocní tráví v požadovaném terapeutickém rozmezí warfarinu, klesá pod padesát procent. To má samozřejmě své následky. „V klinických studiích se podíl pacientů, u nichž dojde na warfarinu k intrakraniálnímu krvácení, blíží jednomu procentu ročně, v reálné praxi to pravděpodobně bude více. Plných šedesát procent těchto pacientů umírá, jde tedy o mimořádně devastující komplikaci,“ upozornil G. Nickening.

NOAC – podobná, ale ne stejná

Nová antikoagulancia většinu limitů warfarinu překonávají nebo alespoň změkčují. Z hlediska mechanismu účinku se dělí do dvou podskupin. První z nich tvoří přímé inhibitory trombinu, tzv. gatrany, se zatím jediným v praxi používaným zástupcem dabigatranem. Druhou jsou inhibitory aktivovaného koagulačního faktoru X – tedy tzv. xabany (rivaroxaban, apixaban a edoxaban). Všechny tyto přípravky pro nemocné znamenají bezpečnější a v některých případech i účinnější prevenci tromboembolických komplikací. Lékařům pak výrazně usnadňují život, protože odpadá mnoho problémů, které museli řešit při léčbě warfarinem. Tomu odpovídá i znění většiny platných doporučených postupů, včetně guidelines Evropské kardiologické společnosti, které již NOAC preferují před warfarinem.

„NOAC mají předvídatelný a konzistentní účinek, díky tomu nevyžadují monitoraci. Jejich efekt nastupuje rychle a také rychle odeznívá. Především ale v porovnání s warfarinem snižují riziko intrakraniálního krvácení o 30 až 70 procent. To je pro nás i pro pacienty nesmírně důležité a je to asi největší přínos těchto nových léků,“ uvedl John W. Eikelboom, hematolog z McMaster University v kanadském Ontariu. Zároveň ale zdůraznil, co je vlastním cílem antikoagulační léčby: „Proč podáváme těmto pacientům antikoagulancia? Protože chceme předcházet ischemické CMP. U nemocných s fibrilací síní je plných 92 procent iktů ischemických. V redukci výskytu ischemické CMP je z NOAC oproti warfarinu superiorní dabigatran v dávce 150 mg. Relativní riziko snižuje o 24 procent,“ připomněl J. W. Eikelboom s odkazem na výsledky studie studie RE‑LY (Randomized Evaluation of Long‑term anticoagulant therapY). Do tohoto rozsáhlého programu klinického hodnocení bylo zařazeno více než 18 000 pacientů s fibrilací síní a alespoň jedním rizikovým faktorem. Byli randomizováni do tří větví: warfarin ve standardním terapeutickém rozmezí, dabigatran 150 mg dvakrát denně a dabigatran 110 mg dvakrát denně.

Závěry této studie byly zveřejněny v roce 2009 v časopise New England Journal of Medicine a dabigatran je podle nich minimálně stejně účinnou, ale bezpečnější alternativou warfarinu. V dávce 2× 110 mg se ukázal být v prevenci tromboembolických příhod non‑inferiorní oproti warfarinu, ale co do rizika krvácení byl bezpečnější než warfarin. V dávce 2× 150 mg jeho antitrombotický účinek na prevenci ischemických iktů warfarin překonal. J. W. Eikelboom i v této souvislosti zdůraznil pokles intrakraniálního krvácení – u vyšší dávky o 59 procent, u nižšího dávkování dokonce o 70 procent oproti warfarinu.

Proč je dobré mít prověřené dvě dávky

Dalším přednášejícím byl prof. Hans‑Christoph Diener, neurolog z univerzity v německém Essenu. Ten ukázal, že výsledky studie RE‑LY se jednoznačně potvrzují v reálné praxi, jak dokládá hned několik velkých neintervenčních databází. Zmínil například nezávislou studii FDA publikovanou v loňském roce v časopise Circulation, která hodnotila data od 134 000 amerických pacientů z pojišťovny Medicare. Design této studie byl založen na tzv. „propensity score matching“, kdy ke každému pacientovi léčenému dabigatranem byl přiřazen nemocný se shodnými klinickými parametry, který však byl léčen warfarinem. „Toto porovnání v podstatě zrcadlí výsledky studie RE‑LY, závěry jsou zcela konzistentní. Je zde i statisticky významná, čtrnáctiprocentní redukce mortality – přitom jde o širší spektrum pacientů z hlediska komorbidit,“ řekl H. Diener.

Důležitým specifikem dabigatranu je podle něj to, že v klinickém hodnocení byly na rozsáhlých kohortách pacientů testovány dvě dávky léku. „Umožňuje nám to zohlednit individuální charakteristiky pacienta,“ uvedl prof. Diener s tím, že podle evropských regulačních úřadů má být u nemocných ve věku 80 let a starších nebo u pacientů užívajících verapamil podána nižší dávka dabigatranu 2× 110 mg, u pacientů ve věku 75 až 80 let se doporučuje dávka 2× 150 mg, resp. nižší dávka 2× 110 mg, pokud je riziko tromboembolie nízké a riziko krvácení vysoké. Ke zvážení je pak nižší dávka u ostatních nemocných s vysokým rizikem krvácení a u jedinců s gastritidou, ezofagitidou nebo s gastroezofageálním refluxem nebo u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. V této souvislosti prof. Diener upozornil na analýzu, kterou G. Lip recentně publikoval v časopise Journal of Thrombosis a Hemostasis. Ta odpovídala na otázku, jak by výsledky studie RE‑LY vypadaly, kdyby pacienti byli k jednotlivým dávkám dabigatranu rozděleni nikoli randomizovaně, ale podle těchto platných kritérií. Jejím závěrem je, že by došlo k redukci CMP a systémového embolismu o 24 procent, k redukci epizod závažného krvácení o patnáct procent a ke snížení celkové mortality o čtrnáct procent.

Warfarin u fibrilace síní už téměř nepoužíváme

Přes veškerý pokrok, který NOAC přinesla, zůstává i ve vyspělých zemích polovina pacientů s fibrilací síní bez antikoagulační léčby. Vzhledem k tomu, že se prevalence této arytmie odhaduje na dvě procenta populace, jde o obrovskou masu lidí ve zbytečném riziku. „Naše centrum patří mezi největší v Německu. Vídám na osm set pacientů s cévní mozkovou příhodou každý rok. Vždy je smutné, když se dozvídáme, že pacient má fibrilaci síní, ale přichází bez antikoagulace, případně je léčen pouze aspirinem. Je však také časté, že nemocný s CMP warfarin předepsaný má, ale jeho INR při příjmu je 1,2, což ukazuje na nedostatečnou antikoagulaci,“ popsal prof. Diener a pokračoval: „Průměrně jednou za deset dní přijímáme pacienta na warfarinu s krvácením do mozku. U těch je kompletní úprava neurologických příznaků vzácná. Pokud nezemřou, zpravidla vyžadují dlouhodobou následnou péči. U nich pak naměříme INR 5 či 6, ale i více. Takových pacientů ošetřujeme ročně desítky, oproti tomu jsme za posledních pět let měli jediného pacienta s intrakraniálním krvácením na dabigatranu. V našem centru už u pacientů s fibrilací síní warfarin téměř nepoužíváme. Otázka nezní, zda nasadit NOAC, ale jaké NOAC komu.“

Zdroj: