Kožní toxicita při anti‑EGFR léčbě je zvládnutelná

Kožní toxicita při anti-EGFR léčbě je zvládnutelná

Důraz na multidisciplinární a individualizovaný přístup je hlavním pojícím prvkem konference PragueOnco – platilo to i pro kulatý stůl věnovaný léčbě první linie u nemocných s metastazujícím karcinomem kolorekta. Zde došlo k diskusi mezi klinickými onkology, onkochirurgy a dermatology o tom, jak optimalizovat léčbu EGFR inhibitory, konkrétně pak panitumumabem.

Inhibitor receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) panitumumab v kombinaci s režimem FOLFOX má své pevné místo v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu a toto jeho postavení reflektují i platná odborná doporučení. Lednové kolokvium PragueOnco bylo i příležitostí k setkání odborníků několika specializací, které si kladlo za cíl upozornit na některá úskalí léčby panitumumabem a nabídnout odpovědi na otázky, kterým v této souvislosti klinici čelí. „Chceme společně zajistit, aby pacienti měli z této léčby co největší prospěch a nemuseli se obávat snížení kvality života daného především kožní toxicitou,“ řekl v úvodu prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., který tuto část programu, podpořenou společností Amgen, moderoval.

Panitumumab (stejně jako další EGFR inhibitor cetuximab) je indikován pouze u pacientů s nádorem s nemutovaným, tedy tzv. divokým typem (wild-type) onkogenu RAS. Podle současných doporučení by tuto mutační analýzu měli podstoupit všichni pacienti s metastazujícím kolorektálním karcinomem už při stanovení diagnózy. Její výsledek může mít zásadní význam pro stanovení léčebné strategie. Bylo to patrné i ze dvou klinických kasuistik, které byly v průběhu kulatého stolu demonstrovány.

Doporučení, která nejsou v rozporu s intuitivním postupem

S první vystoupil MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu. „V praxi se při léčbě těchto pacientů řídíme aktuálním doporučením ESMO. Tento dokument odpovídá tomu, co běžně intuitivně děláme, když léčbu plánujeme podle toho, čeho u pacienta chceme a reálně můžeme dosáhnout,“ řekl v úvodu svého sdělení. Z hlediska léčby první linie zmíněné guidelines dělí pacienty do čtyř skupin. Při této stratifikaci hrají důležitou roli hodnocení celkového stavu pacienta (tedy odhad, do jaké míry bude tolerovat agresivní léčbu) a resekabilita metastáz. Kromě skupiny nemocných vhodných pro okamžitou resekci se všude v tomto algoritmu uplatňují nové cílené léky. Jedním z hlavních faktorů pro volbu mezi nimi je zhodnocení mutačního stavu onkogenů RAS a také rychlost nástupu účinku jednotlivých kombinací chemoterapie a cílené léčby.

Jak dospět k resekabilitě

V připravené kasuistice šlo o ženu, která zpočátku spadala do třetí skupiny – o dosažení resekability se vzhledem k rozsahu postižení jater neuvažovalo, byla však schopná absolvovat intenzivní terapii.

Tato 47letá pacientka bez významných komorbidit měla již v době stanovení diagnózy v prosinci 2012 výrazně zvětšená játra (6 cm pod žeberní oblouk). Při kolonoskopii byla prokázána nádorová infiltrace rekta dlouhá zhruba 5 cm ve vzdálenosti 10 cm od anu, lumen střeva bylo zúženo na 50 procent bez hrozby akutní obstrukce. Podle PET/CT šlo o vysoce aktivní nádorovou infiltraci v rektosigmoideu a rozsáhlou infiltraci jaterní tkáně, přičemž zasažena byla většina pravého laloku. Histologické a molekulárněpatologické vyšetření z mikroexcize rekta prokázalo adenokarcinom G2, wild-type KRAS a wild-type BRAF, o kompletní vyšetření genu RAS byla mutační analýza doplněna následně – rovněž bez nálezu mutace.

Cíl – rychlá regrese

„U této z našeho pohledu mladé nemocné se synchronním nálezem bylo prvořadým cílem chorobu zastavit a rychle dosáhnout regrese, neznali jsme dynamiku onemocnění, bylo však zjevné, že vzhledem k rozsahu postižení jater velké rezervy nemá. Byla přitom schopná absolvovat intenzivní léčbu. V této situaci jsme měli několik možností, rozhodli jsme pro režim FOLFOX/panitumumab,“ uvedl MUDr. Tomášek.

Poté se krátce zastavil u některých dat, která tuto volbu podporují. Ve studii třetí fáze PRIME u pacientů s nemutovaným RAS prodloužil režim FOLFOX/panitumumab ve srovnání s FOLFOX samotným celkové přežití o 6 měsíců (26 vs. 20,2 měsíce). „Další analýza této studie ukázala, že u pacientů s metastatickým procesem omezeným pouze na játra je medián přežití 40,7 měsíce,“ řekl MUDr. Tomášek a pokračoval: „Při léčbě panitumubem lze očekávat rychlou a hlubokou odpověď. Ve studii PRIME u 79 % pacientů léčených panitumumabem s metastázami pouze v játrech došlo v 8. týdnu k regresi o 30 % a více. Podmínkou samozřejmě byl wild-type RAS status nádoru. Ze studie FIRE-3 přitom víme, že hloubka léčebné odpovědi koreluje s přežitím. Není to překvapující, komu se nádor během léčby více zmenší, ten je na tom obvykle lépe. “

Časná a hluboká odpověď

Tomu odpovídal i vývoj u prezentované pacientky. Po šesti cyklech režimu FOLFOX/panitumumab původní aktivní ložiska významně regredovala, expanze rekta již nebyly patrná, jaterní metastázy ustoupily, což bylo doprovázeno normalizací nádorových markerů. Po deseti cyklech podle PET/CT zůstala jedna metabolicky aktivní metastáza v játrech, v říjnu 2013 nález z magnetické rezonance jater konstatoval, že vícečetné metastázy jsou s největší pravděpodobností neaktivní. „Pacientka přitom zvládala léčbu dobře, nežádoucí účinky byly zvládnutelné.“

Na multidisciplinárním týmu však byla pacientka stále hodnocena jako neresekabilní. Pokračovala udržovací léčbou chemoterapií bez oxaliplatiny a panitumumabem, později byl podáván jen panitumumab v monoterapii. „Takový postup je i podle vyjádření SÚKL možný, stále jde o první linii, bere se to jako původní, byť redukovaný režim. Léčba panitumumabem je hrazena až do progrese i v případě ukončení nebo přerušení chemoterapie pro toxicitu,“ vysvětlil MUDr. Tomášek.

Když je hlavní hráč chirurg

V lednu 2014 byla pacientka podle PET/CT a nádorových markerů bez známek biologicky aktivních metastáz. „Léčba byla přerušena po dohodě s nemocnou, která byla z dlouhodobé terapie unavena, asi nejvíce ji obtěžovala výrazně suchá kůže.“

V květnu 2014 byla na PET/CT patrná početní, velikostní i metabolická progrese v játrech. Znovu byl nasazen režim FOLFOX/panitumumab s oxaliplatinou po dva cykly v redukované dávce, poté bez oxaliplatiny.

Pacientka znovu prošla multidisciplinárním týmem, kde byl tentokrát jiný chirurg. „Ten je v tomto případě hlavní hráč a ne všichni chirurgové mají stejný názor, změna chirurga tak může znamenat změnu strategie.“

Chirurg v tomto případě zdůraznil, že nález na játrech je od počátku jen v pravém laloku a současná progrese je jen v místě původních metastáz. „Dohodli jsme se tedy, že pacientce nabídneme hemihepatektomii, které bude předcházet embolizace pravé portální žíly - cílem bylo dosáhnout před resekcí hypertrofie nepostiženého levého laloku. Zajímavý byl vývoj primárního nádoru, podle sigmoideoskopie z října 2014 jsou infiltrace rekta po léčbě přeepitelizované, bez známek krvácení, lumen volně průchodné.“

Plánovaný výkon pacientka podstoupila v listopadu 2014. Podle prvního pooperačního PET letos v lednu nebyla u nemocné zachycena žádná aktivní ložiska a nádorové markery jsou stále negativní. Momentálně je pacientka bez systémové léčby.

„U této mladé ženy s původně rozsáhlým postižením jsme při použití režimu FOLFOX/panitumumab dosáhli rychlé a významné regrese nádoru. Zprvu jsme ani neuvažovali o resekabilitě, ale nakonec ke konverzi došlo. Aktuální celkové přežití je 25 měsíců s dosažením kompletní odpovědi v játrech. Otázkou je řešení primárního nádoru, kdy resekovat  a jestli má operaci předcházet radioterapie,“ shrnul kasuistiku MUDr. Tomášek.

I toto neočekávané umožnění konverze má oporu v datech ze studie PRIME. Jedna z jejích analýz ukázala, že ke kompletní resekci metastáz mohlo dojít u téměř třetiny pacientů léčených kombinací panitumumab a FOLFOX, kteří byli původně hodnoceni jako neresekovatelní.

V následné debatě padla i otázka, jak pokračovat v případě progrese, zde MUDr. Tomášek uvedl, že první v úvahu pro léčbu druhé linie připadá režim na bázi irinotekanu s bevacizumabem. Živý zájem mezi účastníky vzbudilo tvrzení prof. Axela Groethyho v hlavním programu, že na Mayo klinice se z inhibitorů EGFR používá jen panitumumab – pravděpodobně kvůli jednoduššímu režimu podávání a menšímu riziku závažných infuzních reakcí.

Dlouhodobá odpověď na léčbu

S další kasuistikou vystoupil doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D., z Onkologické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN v Plzni. I on hovořil o poměrně mladém pacientovi – zvolenému nemocnému bylo v době diagnózy 52 let. Deset let se léčil pro hypertenzi, jinak byl bez komorbidit. „Věděli jsme od počátku, že u něj resekce jaterních metastáz nebude možná. V tomto případě léčba probíhala s paliativním záměrem, přesto bylo cílem zmenšení jaterních metastáz, protože pacient měl symptomatické potíže a samozřejmě nám šlo o prodloužení přežití,“ uvedl doc. Holubec.

K lékaři pacienta přivedly bolesti v epigastriu a dyspeptické potíže, uváděl, že již šest měsíců pozoruje přítomnost krve ve stolici. Při kolonoskopii v prosinci 2012 byl prokázán objemný, stenozující tumor sigmatu. CT kromě primárního tumoru popisuje mnohočetné metastázy jater, difuzní v obou lalocích.

Primární nádor byl obturující, a tak již v lednu 2013 pacient podstoupil resekci sigmatu. Patologové nález popsali jako středně diferencovaný adenokarcinom sigmatu, prorůstající do perikolické tukové tkáně s angioinvazí – metastázy byly potvrzeny v pěti z 25 odstraněných uzlin. Podle TNM klasifikace zněl závěr T3pN2aM1a, grade 2. I zde proběhla mutační analýza, podle které šlo o nádor wild-type RAS a wild-type BRAF.

„Po operaci byl pacient ve velmi dobrém klinickém stavu. Zahájili jsme léčbu kombinací FOLFOX4 a panitumumab, celkem 12 sérií. I díky spolupráci s kolegy dermatology se nám dařilo zvládat kožní toxicitu – po celou dobu byla udržena plná dávková intenzita panitumumabu a nedocházelo k prodloužení intervalu mezi jednotlivými cykly. Už po šesti cyklech jsme dokumentovali výrazné zmenšení jaterních lézí. Po dvanácti cyklech byl nález bez známek recidivy a metastatické postižení na játrech v podstatě nevykazovalo metabolickou aktivitu.“

I doc. Holubec v této souvislosti zmínil studii PRIME: „Z analýzy dat zaměřených na nemocné s relativně příznivou prognózou, tedy s wild-type RAS, wild-type BRAF a v dobrém výkonnostním stavu (PS nula či jedna) víme, že právě tito nemocní mají z léčby panitumumabem maximální benefit – medián celkového přežití se u nich prodlužuje na 30 měsíců.“ Rychlost regrese nádoru přitom podle doc. Holubce není důležitá jenom z hlediska umožnění radikální resekce, ale i vzhledem ke kvalitě života. „Náš pacient měl poměrně výrazné bolesti v epigastriu, ty po zmenšení nádorové hmoty ustoupily.“

Na hodnocení rychlosti a hloubky odpovědi se zaměřila studie druhé fáze PEAK. Mimo jiné sledovala, kolik pacientů dosáhne regrese nádoru o třicet a více procent v osmém týdnu sledování. U panitumumabu to bylo 59 procent, ve skupině s bevacizumabem pak kolem 39 procent. Další subanalýza byla recentně publikována na ASCO GI v San Francisku. Ukázala, že u panitumumabu byla rychlost odpovědi v podstatě dvojnásobná než u bevacizumabu. „Je to důležité i z hlediska plánování další strategie léčby – informaci, zda pacient odpovídá, máme dříve a můžeme ji zohlednit při standardní kontrole po třech měsících,“ vysvětlil doc. Holubec, než se vrátil k popisu zvoleného klinického případu.

Pacient byl opakovaně konzultován na multidisciplinárním týmu. Na základě preferencí nemocného byla v září 2013 provedena radiofrekvenční ablace. Výkon proběhl perkutánně pod CT a ultrazvukovou kontrolou a byla při něm odstraněna dvě perzistující ložiska na játrech. Na kontrolním CT po operaci byla dokumentována radiologická remise. Po dvanácti sériích režimu FOLFOX/panitumumab pokračoval v monoterapii panitumumabem dále – i zde doc. Holubec zmínil souhlasné stanovisko SÚKL s tímto postupem jako s pokračováním první linie.

„Kvalita života pacienta je stále poměrně vysoká. Svědčí o tom i to, že má novou přítelkyni, o 22 let mladší, jak se nám svěřil. Podle posledního PET/CT trvá kompletní radiologická remise od října 2013, to znamená 15 měsíců, a celková dlouhodobá léčebná odpověď je 23 měsíců,“ zakončil doc. Holubec.

Kožní toxicita inhibitorů EGFR – mýty a fakta

Už přímo na kožní toxicitu při léčbě inhibitory EGFR se zaměřil MUDr. Jan Říčař z Dermatovenerologické kliniky LF UK a FN Plzeň.

Nejprve uvedl, že receptor pro epidermální růstový faktor je transmembránový glykoprotein, exprimovaný na epiteliálních buňkách a tumorech z epiteliálních buněk. V kůži ho nacházíme v keratinocytech, sebocytech, a buňkách zevní vlasové pochvy. Tato struktura je zodpovědná za kožní nežádoucí účinky při léčbě EGFR inhibitory. Jejich incidence v léčbě kolorektálního karcinomu je závislá na dávce a délce léčby.

„Naše dosavadní klinické zkušenosti ukazují na srovnatelný výskyt kožních reakcí u cetuximabu a panitumumabu,“ řekl MUDr. Říčař s tím,

že existuje již několik klasifikačních systémů pro hodnocení kožní toxicity. „V praxi se však kromě klasických CTCAE žádný z těchto nástrojů neujal, podle mého názoru je to tím, že jsou pro běžnou onkologickou praxi příliš složité.“

Projevy na kůži v souvislosti s léčbou EGFR inhibitory mají svoji specifickou dynamiku. Nejprve jde o papulopustulózní exantém, který typicky nastupuje za dva až čtyři týdny od začátku léčby. Jedná se o nejčastější z těchto nežádoucích projevů, vyskytuje se u 80 procent pacientů léčených EGFR inhibitory, někdy je doprovázen vznikem teleangiektázií. I když nemocného exantém obtěžuje, jeho výskyt je vlastně dobrou zprávou – závažnost časných kožních změn koreluje s celkovým přežitím a dobou do progrese onemocnění. „Je pravděpodobné, že kožní toxicita při anti-EGFR léčbě je pozitivním prognostickým i prediktivním znakem. U některých typů karcinomů již bylo přesvědčivě prokázáno, že pacienti s exantémem grade 3 a více přežívají déle a mají delší dobu do progrese onemocnění,“ uvedl MUDr. Říčař.

Exantém spontánně slábne a po něm se objevují xeróza, ekzémy a fisury. Následně, za měsíc až půl roku, se lze setkat se změnami nehtů – jejich zpomaleným růstem a paronychii, častěji na nohou než na rukou. V místech, kde měl pacient exantém, se mohou rozvinout hyperpigmentace. Ty jsou zhoršovány expozicí slunečnímu záření. Relativně opožděně pak nastupují změny vlasů – alopecie, trichomegalie či hypertrichóza. Přibližně u třetiny nemocných dochází ke změnám na sliznicích – orální a perianální mukozitidě, která však většinou dobře reaguje na lokální léčbu.

Kvůli kožní toxicitě nemusela být léčba ukončena ani jednou

Dále se již MUDr. Říčař věnoval léčbě těchto kožních změn. „Nedokážeme zatím odhadnout, u kterých pacientů se kožní projevy objeví. Proto zatím neléčíme profylakticky, ale co nejrychleji reagujeme na aktuální nález. Nejdůležitějším lékem v lokální dlouhodobé udržovací léčbě je metronidazol v krému dvakrát denně. V iniciálních stadiích používáme lokální kortikosteroidy, pokud je výsev 3. stupně, tak krátkodobě ultrapotentní. Externa určená pro léčbu akné se nám v praxi neosvědčila.“

Při nutnosti celkové léčby jsou indikována tetracyklinová antibiotika, nejčastěji doxycyklin. Při superinfekci Stafylococcus aureus léčíme dle citlivosti. Při svědění se uplatňují antihistaminika.

„Pro pacienty jsou velmi obtěžující fisury, navíc bývají obtížně léčitelné, doporučujeme dezinfikovat například Betadinem roztokem a promašťovat vícekrát denně. Pokud jde o paronychia, je nutné pacienty edukovat, aby na problém upozornili v iniciálním stadiu. U tohoto nálezu dominuje fyzikální léčba. Mohu říci, že tento problém se nám daří léčit tak, že zatím u žádného nemocného nebyla nutná chirurgická ablace nehtové ploténky. “ Obtížně léčitelné jsou podle MUDr. Říčaře pozdní změny u nemocných, kteří jsou na léčbě inhibitory EGFR několik let. U nich vznikají rozsáhlé pyodermie až abcesy. „Takových pacientů jsme sice viděli jen několik, ale byla nutná hospitalizace a přerušení léčby EGFR inhibitory, ve kterých se později pokračovalo v redukované dávce. Snížení dávky EGFR inhibitoru je skutečně vyhrazeno jen pro ojedinělé případy. Naším pracovištěm prošla řada pacientů s kožní toxicitou při léčbě EGFR inhibitory, ani u jednoho nemusela být kvůli těmto nežádoucím projevům léčba ukončena. Časná dermatologická diagnóza a vhodná léčba umožňují pokračovat v optimálním dávkování této cílené protinádorové terapie,“ zdůraznil MUDr. Říčař v závěru.

„Panitumumab je vhodný k léčbě pacientů s potenciálně resekabilními jaterními metastázami v 1. linii léčby wild-type RAS metastazujícího kolorektálního karcinomu vzhledem k vysoké četnosti odpovědí, rychlé regresi a hloubce odpovědi a četnosti R0 resekcí. Je vhodný i pro pacienty se symptomatickým, rozsáhlým nebo rychle progredujícím onemocněním (u kterých nepředpokládáme sekundární resekabilitu metastáz) vzhledem k rychlé, hluboké a dlouhodobé odpovědi a prodloužení celkového přežití,“ komentuje postavení panitumumabu prof. Petruželka.

Zdroj: Medical Tribune