Kožní projevy při léčbě inhibitory EGFR

Receptor epidermálního růstového faktoru (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) je transmembranózní molekula s extracelulární receptorovou komponentou a intracelulární tyrosinkinázou. Po aktivaci receptoru odpovídajícími ligandy dochází k tyrosinkinázou řízenému spuštění signální cesty vedoucímu k proliferaci, migraci a potlačení přirozené smrti nádorových buněk (apoptózy), aktivaci angiogeneze, což umožňuje metastazování nádorových buněk.

Cílená léčba zhoubných onemocnění inhibitory EGFR spočívá v ovlivnění jednotlivých složek signálních cest, inhibici přenosu signálu, indukci apoptózy a inhibici růstu nádoru. Oproti klasické chemoterapii není primárním cílem biologické léčby destrukce nádorové buňky, nýbrž potlačení progrese nádoru. Proto tento druh terapie neprobíhá v cyklech, ale jako potenciálně trvalá léčba. V klinické praxi se nejčastěji používají monoklonální protilátky (cetuximab a panitumumab) a nízkomolekulární inhibitory tyrosinkinázy (gefitinib a erlotinib).

Kožní projevy se mění v čase

EGFR je nadměrně exprimován u mnoha karcinomů (u 80 % kolorektálních karcinomů, až u 93 % nemalobuněčných karcinomů plic). Kromě proliferujících nádorových buněk se EGFR nachází i na povrchu kožních buněk, především pak na nediferencovaných proliferujících keratinocytech v bazální vrstvě epidermis a na buňkách v zevní vlasové pochvě.

Kožní změny, objevující se v určitém pořadí, se proto nejčastěji vyskytují v obličeji, na trupu a v oblasti kštice ve formě připomínající acne vulgaris. Během prvních tří týdnů dochází k náhlému vzniku papulopustulózního exantému, který u většiny pacientů trvá čtyři až pět týdnů a postupně se zlepšuje. Během této akutní, pustulózní fáze pacienti uvádějí pálení až bolestivost v postižených oblastech. Ve druhé, ekzematózní fázi, jež trvá přibližně od pátého až osmého týdne léčby, se kůže začíná olupovat a v oblasti dlaní a plosek dochází k jejímu praskání a tvorbě bolestivých trhlin. Třetí, hyperreaktivní fáze je charakterizována granulomatózním paronychiem a nadměrným ochlupením v obličeji. Proč v průběhu terapie dochází ke střídání kožních eflorescencí od exsudativních změn k suchosti kůže, není doposud validně vysvětleno.

Nejčastější je folikulitida

Mezi nejčastější kožní projevy patří akutní folikulitida, vyskytující se u 35 % až 100 % pacientů. Vzhledem k ovlivnění kvality života představuje pro pacienta i největší zátěž. Akutní forma však koreluje s pozitivní odpovědí na léčbu maligního onemocnění, její důsledná sanace dokáže zabránit přerušení protinádorové terapie. V diferenciální diagnostice je třeba odlišit rosaceu a seboroickou dermatitidu.

Kožní změny jsou na začátku lokalizovány v seboroické predilekci v obličeji a na trupu, projevují se folikulárně uspořádanými pustulami na podkladě erytému a edému (viz obr. 1). V těžších případech dochází k ruptuře sterilních pustul a ke vzniku erozí, krust a nezřídka k následné impetiginizaci. Během několika týdnů obvykle dochází k regresi pustulózních změn, v obličeji však přetrvává teleangiektatický erytém a červené papuly. Později v průběhu léčby může dojít k progresi folikulitidy i do vlasaté části hlavy, na trup, končetiny a gluteální oblast (viz obr. 2). Histopatologický obraz ukazuje na sterilní neutrofilní foliculitis, která může vést k destrukci kožních adnex. Ojediněle byla při terapii cetuximabem popsána intraepidermální akantolýza.

Po vysazení inhibitoru EGFR dochází ke spontánnímu a úplnému zhojení kůže. U 10 % pacientů dojde po odeznění akutní folikulitidy ke vzniku pozánětlivých hyperpigmentací, proto je během terapie důležitá důsledná fotoprotekce. Pozoruhodné jsou výsledky studie, v níž pacienti léčení humanizovanou EGFR protilátkou h‑R3 nevykazovali žádné kožní změny. Dřívější název pro akutní folikulitidu, akneiformní exantém, vedl ke zmatkům v terminologii i v terapii, a proto se od tohoto označení postupně ustupuje.

Méně časté, ale stejně nepříjemné

Výrazná suchost kůže se objevuje u 35 % pacientů obvykle během několika týdnů až měsíce po zahájení léčby. Dochází k drobnolamelóznímu olupování kůže na těle, v oblasti dlaní a plosek vznikají fisury a ragády (viz obr. 3). Pacienti si stěžují na svědění až pálení kůže.

Dokončení na str. D5

Asi dva měsíce po zahájení terapie inhibitorem EGFR dochází u 10 % pacientů k zánětlivým projevům v oblasti nehtového valu charakteru granuloma pyogenicum. Nejčastěji jsou postiženy palce na horních a na dolních končetinách (viz obr. 4).

Nadměrný růst obočí, řas a ochlupení v obličeji pacientům nezpůsobuje potíže, spíše se jedná o kosmetické problémy (viz obr. 5). Jako reakce pacientů na biologickou terapii bylo zaznamenáno také difuzní vypadávání vlasů, plně reverzibilní po vysazení terapie.

Léčebné možnosti

Vzhledem k tomu, že patofyziologie kožních změn není ještě plně poznána, zakládají se léčebné postupy na empirii. Jednotná, na důkazech založená doporučení neexistují.

Dříve používané látky, které vysušují kůži (benzoil peroxid, adapalen, kyselina azelaová), nejsou většinou pacientů tolerovány pro dráždivé účinky, to samé platí pro antibiotika v alkoholovém roztoku.

U lehčích případů je dostačující místní terapie. Lékem volby jsou antibiotika erytromycin, clindamycin, tetracyklin, metronidazol v nedráždivé galenické formě: krém, emulze nebo měkká pasta (Aknemycin 2000 ung., Dalacin T emulze, Rozex krém). K potlačení erytému v obličeji lze použít hydrocortison 1% mast nebo krém po dobu jednoho týdne a na těle steroidy III. třídy v průběhu maximálně deseti dnů s postupným vysazováním. Aby nedošlo k sekundární infekci, nejčastěji stafylokokovou infekcí, doporučují se steroidy s obsahem antiseptik nebo antibiotik (Triamcinolon E ung., Belogent crm., ung.). Alternativu k ošetření folikulárního exantému v obličeji tvoří inhibitory calcineurinu (Elidel 1% crm.).

V terapii xerózy je důležité promazávání kůže emoliencii a při výskytu xerotické dermatitidy se doporučuje lokální aplikace kortikosteroidních mastí. V terapii paronychia se k potlačení bujení granulační tkáně využívají potentní steroidy IV. třídy (Dermovate ung.). Vhodné je kombinovat steroidy s lokálním antiseptikem ve formě masti (Betadine ung.) anebo koupele ve slabě růžovém roztoku hypermanganu. Granulační tkáň je možno potlačit aplikací roztoku dusičnanu stříbrného nebo lapis infernalis anebo cévním laserem.

Při výskytu středně těžké až těžké folikulární reakce je indikovaná celková antibiotická terapie. Lékem první volby je Doxycyclin v dávce 100 mg dvakrát denně. Pokud dojde k sekundární bakteriální infekci (nejčastěji se jedná o Staphylococcus aureus), doporučuje se pacienta přeléčit antistafylokokovými antibiotiky. Velmi důležitá je i spolupráce pacienta, která spočívá v dodržování režimových opatření, péči o kůži a fotoprotekci.

Pacienta je nutno poučit, aby se vyhýbal vysokým teplotám, pocení a suchému prostředí. Ideální oděv a obuv mají být pohodlné, široké, z přírodních látek (bavlna, kůže). Lepší než koupání ve vaně je sprchování, stačí dvakrát týdně, mělo by být krátké (5 až 10 min), vlažnou vodou do 37 °C. Místo gelů a mýdel je vhodné používat sprchové oleje (Linola Fett Ölbad, Balneum F).

Kůži je třeba pravidelně promašťovat minimálně dvakrát denně ráno a večer, vždy po sprchování a mytí rukou. K promazávání se doporučuje používat pH neutrální krémy, lotia a masti bez parfému („modrá“ indulona, Excipial U Lipolotio).

Zdroj: Medical Tribune