Koronární intervence stenózy neznamená vyléčení pacienta s anginou pectoris

Na citlivé rozhraní komunikace mezi intervenčními kardiology a ambulantními specialisty se zaměřilo symposium, které na začátku ledna proběhlo v Praze. V centru zájmu tu byla optimalizace výběru mezi jednotlivými léčebnými modalitami u nemocných se stabilní anginou pectoris. Tuto vzdělávací akci podpořila společnost Servier.

Úlohy moderátora tohoto večera se ujal doc. MUDr. Jan Bělohlávek, Ph.D., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze (obr. 1). Ten také na začátku na třech kasuistikách z vlastního pracoviště ukázal, jak zásadně mění osud pacientů správně indikovaný a rychle provedený intervenční výkon na koronárních tepnách. „Každé rozhodnutí, které v péči o tyto nemocné uděláme, je důležité, vždy bychom se měli rozhodovat na základě důkazů o tom, že pacientovi skutečně zlepšujeme prognózu,“ řekl. V uvedených kasuistikách nebylo o indikaci intervenční léčby pochyb – šlo o bezprostředně život zachraňující výkony. U velké části nemocných se stabilní anginou pectoris však nasměrování na katetrizační sál není zdaleka tak jednoznačné. Hovořil o tom doc. MUDr. Tomáš Kovárník, Ph.D., rovněž ze II. interní kliniky VFN v Praze. Ten se ve svém sdělení pokusil odpovědět na otázku: „Jak poznat správného pacienta a správnou stenózu pro intervenci?“ V poslední době podle něj došlo k posunu základního paradigmatu: „U pacientů s akutním koronárním syndromem velmi dobře víme, jak se o ně starat a jak naše rozhodnutí ovlivní jejich prognózu. U pacientů se stabilní anginou pectoris jsou rozhodovací kritéria mnohem méně jasná a také doporučené postupy jsou mnohem vágnější,“ řekl na úvod s tím, že mezi nemocnými s touto diagnózou je velká skupina pacientů, kterým intervenční léčba podle všeho prospěch nepřináší, a naopak je může i poškodit. Na druhé straně tohoto spektra jsou velmi rizikoví pacienti, kteří by rozhodně výkon podstoupit měli, protože mají vysoké riziko vzniku kardiální příhody, které jim intervenční léčba snižuje více než konzervativní terapie. „Pokud jde o klinický obraz, obě tyto skupiny se mohou projevovat stejně. Naléhavě tedy potřebujeme další kritérium, které by nám pomohlo je oddělit,“ uvedl doc. Kovárník.

Jedním z klíčových rizikových faktorů je rozsah ischémie v myokardu. Ta je významným prediktorem vzniku závažné koronární příhody. Nemocní, kteří v tomto směru vykazují nevýznamný nález, mají velmi dobrou prognózu. „Na vzniku ischémie myokardu se vedle samotné stenózy podílí celá řada faktorů – zánět, narušení koagulační kaskády, dysfunkce endotelu či mikrovaskulární poškození. Z toho také vyplývá, že koronární intervence řeší pouze lokální nález, nikoliv aterosklerotické postižení koronárních tepen jako takové. Proto je nutné, aby pacienti po koronární intervenci byli léčeni léky, které prokazatelně ovlivňují koronární aterosklerózu.“

Doc. Kovárník upozornil také na důležitost morfologie koronární stenózy. Významné zúžení tepny vede k urychlení toku krve a proudění kapaliny se mění z laminárního na turbulentní. To ovlivňuje charakter endoteliálních buněk, které jsou normálně nesmáčivé a mají protizánětlivé a antikoagulační vlastnosti.

„Za těchto nových okolností získávají endoteliální buňky opačné vlastnosti – působí prozánětlivě a prokoagulačně. Rychle proudící kapalina zároveň vytváří podtlak, což dále zvyšuje rozsah a rizikovost stenózy,“ popsal doc. Kovárník některé patofyziologické mechanismy vedoucí ke zvýšení rizika vzniku akutní koronární příhody.

JAK ZBYTEČNĚ NEZATĚŽOVAT PACIENTY KORONAROGRAFIÍ

Jak tedy ischémii myokardu v praxi posoudit? „Neustále opakujeme, a je to hluboká pravda, že základem je pečlivá anamnéza. Pacienti s typickými stenokardiemi s velkou pravděpodobností ischémii myokardu mají. Další možností je zátěžové EKG, neboť klidová EKG křivka je u pacientů se stabilní anginou pectoris často bez patologického nálezu. Spolehlivost tohoto vyšetření však bohužel není vysoká, selhává především u žen středního věku. Zatímco negativní nález je cenný, pozitivní nález může být falešně pozitivní.“ Přesnější, i když méně dostupnou metodou, je perfuzní scintigrafie myokardu – SPECT. „Ta dokáže ischémii i kvantifikovat, lokalizovat a odlišit jizvu, u které nemá cenu intervenovat. Určující pro další nasměrování k angiografii je nález reverzibilní ischémie v rozsahu více než 10 % myokardu.“

Při takové selekci pacientů by při samotné koronarografii měl být normální nález spíše výjimkou. „Rozumný podíl nemocných s negativním nálezem je deset až patnáct procent. Když budeme snižovat indikační kritéria, snižujeme i riziko, že podceníme míru ohrožení pacienta. Na druhé straně tím ale mnohé nemocné zatěžujeme invazivním vyšetřením zbytečně,“ vysvětlil doc. Kovárník a zdůraznil, že riziko perkutánní koronární intervence (PCI) samozřejmě není nulové. Hrozí zde periprocedurální myokardiální ischémie až nekróza, rozvoj restenózy a trombózy ve stentu a nemocného samozřejmě zatěžuje i nutnost užívání duální antiagregace.

HODNOTA FRAKČNÍ PRŮTOKOVÉ REZERVY KORELUJE S RIZIKEM

Říci, že pacient skutečně má stenózu, je pro intervenčního kardiologa poměrně jednoduché. Složitější je podle doc. Kovárníka stanovit, do jaké míry je tato stenóza významná a jestli skutečně způsobuje ischémii myokardu. „Historicky považujeme za kritérium hemodynamicky významné stenózy zúžení lumen větší než 50 % ve srovnání s referenčním rozměrem. Bylo však prokázáno, že pozitivní prediktivní hodnota takzvaně hraničních lézí (tj. stenóz v rozmezí 40–70 %) je zhruba 50 %. V těchto případech je proto u nemocných bez neinvazivního průkazu ischémie myokardu vhodné doplnit angiografické vyšetření dalšími metodami.“ Pro zhodnocení hemodynamické významnosti koronárních stenóz lze využít kromě angiografie také intravaskulární ultrazvuk, optickou koherentní tomografii či měření frakční průtokové rezervy. „Pouze poslední metoda jako funkční vyšetření nám spolehlivě odhalí stenózy, které ve svém důsledku zhoršují prognózu pacienta. Její podstatou je, že měříme tlak před stenózou a za stenózou a získáme jejich poměr. Hodnota frakční průtokové rezervy (FFR) < 0,75 detekuje ischémii. FFR = 0,75 ve své podstatě znamená, že maximální průtok danou koronární arterií je jen 75 % možného průtoku v situaci bez stenózy. Bezpečná hodnota pro konzervativní léčbu je FFR > 0,8. Hodnoty v rozmezí 0,75–0,8 představují šedou zónu, kde volíme individuální přístup,“ vysvětlil doc. Kovárník.

V současných evropských doporučeních má měření FFR pro posouzení hemodynamické relevance stenózy nejvyšší úroveň důkazů, tedy 1A.

Ve druhé části své prezentace se doc. Kovárník zaměřil také na vztah mezi farmakoterapií a intervenční léčbou. Z řady prací na toto téma zmínil například metaanalýzu 12 studií s více než 7 200 pacienty, kterou S. Pursnani publikoval v roce 2012 v časopise Circulation: Cardiovascular Interventions. Jejím závěrem je, že perkutánní koronární intervence u pacientů se stabilní anginou pectoris v porovnání s optimální farmakoterapií odstraňuje symptomy, ale neovlivňuje výskyt náhlé smrti, infarktu myokardu ani akutního koronárního syndromu. „Problémem randomizovaných studií porovnávajících PCI a optimalizovanou farmakoterapii je velmi rozdílné spektrum pacientů od toho, jaké vídáme v reálné praxi. Zařazují se do nich především nemocní v nízkém riziku, které intervenční výkon může i poškodit, a naopak vysoce rizikoví pacienti, u nichž je výkon bezpochyby indikován, do těchto studií zařazováni nejsou. Jednoznačné důkazy pro intervenční léčbu máme u nemocných s inducibilní ischémií po infarktu myokardu, ICHS v kombinaci s redukcí funkce levé komory, onemocněním tří tepen, velkým rozsahem ischémie či se stenózou kmene levé věnčité tepny. Všichni tito pacienti z PCI jednoznačně profitují, ale do studií porovnávajících intervenční léčbu a PCI nevstupují (obr. 2). Podle posledních guidelines přitom u všech těchto podskupin máme úroveň důkazů 1A, že jim zlepšujeme prognózu.“

Dalším významným limitem zmíněných studií je podle doc. Kovárníka nedostatečná přesnost v identifikaci hemodynamicky významné stenózy. Ten do jisté míry překonala studie FAME 2. V ní byly léze posuzovány na základě FFR a ošetřovány byly jen ty stenózy, které byly takto označeny jako významné. Studie byla předčasně ukončena pro výrazně horší výsledky ve farmakologicky léčené skupině pacientů.

V České republice bylo v roce 2011 provedeno 21 156 PCI, z toho necelou třetinu (31,5 %) tvořili pacienti se stabilní anginou pectoris. Tento podíl je v mezinárodním srovnání výjimečný, ve většině zemí světa tito nemocní dominují a podíl akutních výkonů je nižší. V českých kardiocentrech je díky dobré dostupnosti celá polovina PCI provedena u akutních pacientů.

MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ ISCHÉMIE MYOKARDU

„Správný pacient pro invazivní koronarografické vyšetření je pacient s vysokým rizikem přítomnosti ICHS buď pro svou typickou symptomatologii, nebo s průkazem ischémie myokardu ať už zátěžovým EKG, či přesněji SPECT. Správnou lézí pro koronární intervenci je stenóza, která prokazatelně omezuje průtok krve koronární tepnou. Pokud ji ošetříme, snižujeme riziko vzniku akutního koronárního syndromu,“ shrnul doc. Kovárník. Zároveň však zdůraznil, že koronární intervence neřeší koronární aterosklerózu, pacient i nadále musí být léčen konzervativně. Navíc řada pacientů má reziduální či neošetřitelnou ischémii – jde o situace, kdy výkon nelze technicky provést nebo je pro konkrétního nemocného příliš rizikový. „Obecně platí, že pokud díky terapii redukujeme ischémii, má to na prognózu pacienta zásadní vliv. Ischémii můžeme zlepšit tím, že perkutánní intervencí stenózu odstraníme nebo kardiochirurgickým výkonem stenózu přemostíme.

Můžeme také farmakologicky snížit metabolické nároky myokardu – například beta‑blokátory, blokátory kalciových kanálů či ivabradinem. Další možností, jak ovlivnit ischémii, je optimalizace metabolismu myokardu. Ischemický myokard pracuje jiným způsobem. Za fyziologických podmínek je hlavním zdrojem energie glykolýza. V případě ischémie je však glykolýza inhibována a zdrojem energie se stává β‑oxidace mastných kyselin. Ta je ovšem energeticky méně výhodná, neboť při stejné spotřebě kyslíku vede k menšímu množství adenosintrifosfátu (ATP), a navíc poškozuje buněčnou membránu, která je zdrojem volných mastných kyselin. Ta je poté méně odolná k ischemicko‑reperfuznímu poškození. To je možné změnit tím, že se cíleně snažíme buňku myokardu přinutit, aby se vrátila zpátky ke glykolýze. Tímto směrem působí trimetazidin, který částečně inhibuje β‑oxidaci mastných kyselin a aktivuje se glykolýza,“ popsal doc. Kovárník.

SPOKOJENI JSOU VŠICHNI, PROGNÓZA NEMOCNÉHO JE ALE HORŠÍ…

V následné diskusi reagoval na toto sdělení doc. Bělohlávek: „Občas se vám může stát, že se vám vrátí pacient z kardiocentra, kde byla prokázána padesátiprocentní nebo i šedesátiprocentní stenóza věnčité tepny, ta ale nebyla ošetřena. Pacient poučený z internetu trvá na tom, že chce být ošetřen, nejlépe stentem. Pošlete jej tedy do jiného kardiocentra, kde mu během desetiminutového výkonu stent implantují a všichni jsou spokojeni. Problém je, že prognóza pacienta nemusí být zlepšena a možná je i zhoršena.“ To doc. Kovárník komentoval: „Implantace stentu bez průkazu koronární ischémie nezlepšuje prognózu pacienta, a může ji dokonce i zhoršit. Tento fakt začíná být akcentován v USA, kde se už začínají objevovat žaloby, kdy pacienti žalují nemocnici z neindikované implantace koronárního stentu.“

FARMAKOTERAPIE ZŮSTÁVÁ ZÁKLADEM LÉČBY CHRONICKÉ ICHS

S druhým stěžejním sdělením symposia vystoupil doc. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., FESC, z Kardiologického oddělení Nemocnice Na Homolce v Praze. Ten se již zaměřil přímo na farmakoterapii stabilní anginy pectoris. „Stejně jako u revaskularizace máme i u farmakoterapie indikace pro zlepšení prognózy pacienta a indikace pro zlepšení symptomů. V té první skupině máme data pro kyselinu acetylsalicylovou, statiny a inhibitory ACE. Je otázka, jestli sem patří beta‑blokátor, já si myslím, že spíše ano. Pokud jde o kontrolu symptomů, máme k dispozici ivabradin, trimetazidin, blokátory kalciových kanálů a také nitráty,“ uvedl doc. Ošťádal.

Základ pro podávání kyseliny acetylsalicylové (ASA) pochází z velkých studií z osmdesátých let. Podle nich je spojeno s významným, až 25% snížením výskytu kardiovaskulárních příhod. Guidelines Evropské kardiologické společnosti (ESC) doporučují podávat ASA doživotně všem nemocným s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), kteří nemají kontraindikaci, při její intoleranci má být podáván clopidogrel.

Velmi dobrá evidence existuje u statinů, v této souvislosti doc. Ošťádal zmínil například studii se simvastatinem, kde bylo dokumentováno snížení relativního rizika úmrtí o 30 %. Toto zlepšené přežívání je důsledkem snížení výskytu koronárních úmrtí o 42 %. „Statinovou léčbu dnes dělíme na standardní a intenzivní. Intenzivní je reprezentována atorvastatinem v dávce 80 mg, dále sem patří rosuvastatin v dávce 20–40 mg a patřil by sem i simvastatin v dávce 80 mg, nicméně simvastatin v této dávce se nedoporučuje kvůli vyššímu výskytu nežádoucích účinků. Do standardní léčby řadíme atorvastatin, simvastatin a rosuvastatin v nižších dávkách a také další statiny na trhu ve standardním dávkování. Máme k dispozici výsledky řady studií, které srovnávaly ne statin s placebem, ale právě intenzivní a standardní statinovou léčbu, dnes můžeme vycházet i z výsledků jejich metaanalýz. Ty ukazují, že intenzivní statinová léčba je spojena s významným snížením výskytu kardiovaskulárních příhod. Tento přínos přitom není na úkor bezpečnosti léčby. Nejlepší údaje nyní máme pro atorvastatin v dávce 80 mg,“ uvedl doc. Ošťádal. Podle aktuálních guidelines by měly být statiny podávány všem nemocným se stabilní ICHS, nejsou‑li kontraindikovány. Cílem je dosáhnout hodnoty LDL cholesterolu < 1,8 mmol/l. U nemocných po akutním koronárním syndromu je jednoznačně doporučena intenzivní léčba statinem.

U beta‑blokátorů je podle doc. Ošťádala evidence slabší. „Studie, které potvrzují jejich význam, a to i pro celkovou mortalitu, jsou starší. Novější data ukazují, že pokud je pacient se stabilní ICHS léčen všemi současnými moderními prostředky, mohou mít beta‑blokátory menší efekt, než se soudilo. Tím se ale nijak nezpochybňuje jejich zcela jasná a rozsáhlou evidencí podpořená indikace u srdečního selhání nebo při dysfunkci levé komory.“ V doporučení ESC je uvedeno, že podání beta‑blokátorů by se mělo zvážit u všech nemocných, kteří tuto léčbu tolerují.

Další léky zlepšující prognózu nemocných se stabilní anginou pectoris představují inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACE). „U nich máme dobrou evidenci pro nemocné s dysfunkcí levé komory nebo se srdečním selháním. U nemocných s klinicky významnou aterosklerózou bez dysfunkce levé komory byly publikovány pouze tři velké studie porovnávající inhibitor ACE s placebem. Ve studii HOPE uspěl ramipril, studie EUROPA přinesla pozitivní data pro perindopril, naproti tomu ve studii PEACE trandolapril nebyl lepší než placebo. Doporučení říkají, že inhibitor ACE máme podávat všem nemocným s ICHS, kteří nemají kontraindikaci. V některých guidelines se říká, že má být přihlédnuto k datům o účinnosti jednotlivých látek. Při intoleranci inhibitoru ACE je namístě z indikace stabilní ICHS použít telmisartan.“

Poté již docent Ošťádal přešel k farmakologickému ovlivnění symptomů. „Zde máme k dispozici ivabradin, o kterém bychom mohli uvažovat při kontraindikaci či intoleranci beta‑blokátorů nebo v kombinaci s beta‑blokátory u dospělých se sinusovým rytmem, pokud tepová frekvence přesahuje 70/min i přes maximální tolerovanou léčbu beta‑blokátorem.“

Mezi léky ovlivňující symptomy se řadí i blokátory kalciových kanálů. „Verapamil či diltiazem je možné využít u pacientů, kteří z nějakého důvodu nemohou být léčeni beta‑blokátory. Všechny blokátory kalciových kanálů včetně dihydropyridinových můžeme nasadit při současné hypertenzi a u vazospastické anginy.“

Intenzitu i frekvenci anginózních záchvatů snižují také nitráty, ty zároveň zvyšují toleranci zátěže. „Jak všichni víme, hrozí u nich navození tolerance, je proto potřeba používat speciální dávkování. Nicméně všichni nemocní se stabilní námahovou anginou pectoris by u sebe vždy měli mít krátkodobě působící ‚SOS‘ nitrát.“

Dalším lékem zmírňujícím symptomy je trimetazidin. Ten zvyšuje dostupnost energie (ATP) pro kardiomyocyt postižený ischémií. „Trimetazidin snižuje výskyt nejen symptomatické ischémie, ale i ischémie němé, jejíž rizika jsou podobná (obr. 3).

V kombinaci s beta‑blokátorem prodlužuje dobu do vzniku anginózních obtíží, snižuje počet anginózních obtíží a spotřebu nitroglycerinu, zvyšuje procento pacientů s negativním zátěžovým testem. Při srovnání s isosorbid mononitrátem (ISMN) byl trimetazidin účinnější v redukci anginózních epizod a v dosažení negativního zátěžového testu. Co je zajímavé, máme k dispozici několik menších metaanalýz, které naznačují, že trimetazidin může příznivě působit i u nemocných s ICHS a dysfunkcí LK, kde pravděpodobně zlepšuje ejekční frakci levé komory. V této oblasti je ještě potřeba dalšího výzkumu. Výhodou trimetazidinu je velmi dobrá snášenlivost a možnost kombinace se všemi ostatními třídami antianginózních léků.“ (obr. 4)

Doc. Ošťádal upozornil na to, že kombinace hemodynamických léků až na výjimky nepřináší další zvýšení antianginózní účinnosti, naopak se potencují nežádoucí účinky. „Například kombinace dlouhodobě působících nitrátů s beta‑blokátory nebo blokátory kalciových kanálů vede ke zvýšenému riziku hypotenze.“

Docent Ošťádal také zmínil některé časté chyby, ke kterým v této oblasti dochází. „Jednoznačnou chybou je, když není podáván lék mající vliv na prognózu nemocného nebo není podávána dostatečná dávka léku nutná ke kontrole symptomů. Především u nitrátů se stává, že dávka a aplikační forma nejsou optimálně rozvrženy během dne. Dochází také k podávání špatné kombinace antianginózních léků. Chybou je, když nemocný se stabilní anginou pectoris není zajištěn nitráty pro akutní požití. A zcela určitě je špatně, když pacienty s výraznou symptomatologií, která není dostatečně kontrolována farmakoterapií, neindikujeme k invazivnímu vyšetření.“

V závěru své prezentace zdůraznil doc. Ošťádal, že farmakoterapie je základem léčby stabilní anginy pectoris. „Patří sem jednak léčba, která ovlivňuje prognózu nemocných, a tu by měli mít všichni. Dále sem spadá léčba ovlivňující symptomy, tady záleží na tom, jaká je frekvence a intenzita obtíží. Revaskularizaci (PCI nebo bypass) bychom měli zvažovat při vysokém riziku, při aterosklerotickém postižení ovlivňujícím prognózu, při velkém rozsahu ischémie a při limitujících symptomech,“ uvedl doc. Ošťádal.

Základní sdělení ze symposia v závěru shrnul doc. Bělohlávek:

„Klíčové je zhodnocení rizika pacienta. V českých doporučeních je pro to podrobný algoritmus. Pokud má pacient střední a vyšší riziko, měl by být vyšetřen. Jestliže má pacient mírné symptomy, které po podání léků vymizejí, není vždy nutné jej vyšetřovat invazivním způsobem. Pokud symptomy nepominou nebo jde o jednoznačně rizikového pacienta, je třeba provést morfologické vyšetření.“ (obr. 5) Připomněl také, že i v České republice se v 19 centrech rozbíhá velká mezinárodní morbiditně‑mortalitní studie ATPCI, která se zaměřuje na účinnost a bezpečnost trimetazidinu u pacientů s anginou pectoris po provedené PCI.

Zdroj: Medicína po promoci