Kontrola krevního tlaku v primární a sekundární prevenci CMP

SOUHRN

Primárně a sekundárně preventivní opatření významně snižují riziko vzniku cévní mozkové příhody. Hypertenze je jejím nejvýznamnějším rizikovým faktorem. Mírné snížení hodnot systolického anebo diastolického krevního tlaku vede k 42% poklesu incidence cévních mozkových příhod. U pacientů, kteří již prodělali cévní mozkovou příhodu, snižuje antihypertenzní léčba pravděpodobnost recidivy, a to i u těch, jejichž krevní tlak je považován za normální. Důkazy pro takovou léčbu byly získány především pro kombinaci inhibitoru angiotensin‑konvertujícího enzymu s diuretikem.

Klíčová slova: hypertenze | cévní mozková příhoda | primární a sekundární prevence

SUMMARY

The means of primary and secondary prevention lower significantly the risk of stroke. Hypertension is the most important risk factor. Mild reduction in the systolic and/or diastolic blood pressure is associated with 42% lowering of stroke incidence. In stroke survivors, antihypertensive therapy reduces the risk of recurrence – including those whose blood pressure is considered normal. Evidence supporting this treatment was obtained mostly for the combination of an angiotensin‑converting enzyme inhibitor with a diuretic agent.

Key words: hypertension | stroke | primary and secondary prevention

ÚVOD

Cévní mozkové příhody (CMP) představují velmi závažný zdravotnický problém. Po ischemické chorobě srdeční (ICHS) a nádorových onemocněních zaujímají třetí místo v pořadí nejčastějších příčin úmrtí. Prodělané onemocnění má vysokou invaliditu. V České republice v posledních letech incidence i úmrtnost na CMP mírně klesá. Pokles je způsoben zejména zlepšením léčby hypertenze s důslednější kontrolou krevního tlaku (TK) a ostatních rizikových faktorů kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Podílí se na něm i zlepšená péče – vytváření iktových jednotek, rozvíjející se trombolytická a intervenční cévní léčba. Ischemický iktus nebo transitorní ischemická ataka (TIA) jsou tak jedním z hlavních prediktorů recidivy CMP, souhrnné riziko se za pětileté období udává 30–40 %. Nemocní po CMP jsou rovněž ohroženi infarktem myokardu (15 %) a úmrtím z jiných vaskulárních příčin (15 %). Incidence mozkových příhod se v České republice pohybuje okolo 300/100 000 obyvatel. Recidiva v průběhu pěti let po první CMP se vyskytuje ve 20 % případů. Úmrtnost činí za tři měsíce po CMP 15–20 %. Invalidita po CMP se pohybuje v rozmezí 20–30 %.¹ Hypertenze je nejvýznamnějším rizikovým faktorem. Základní rizikové faktory CMP jsou uvedeny v tabulce 1.

PRIMÁRNÍ PREVENCE CMP

Vysoký TK je nejzávažnějším rizikovým faktorem ischemické i hemoragické CMP. Terapie hypertenze vede podle metaanalýz studií kontrolovaných placebem ke 42% snížení výskytu všech fatálních a nefatálních CMP u systolicko‑diastolické hypertenze a ke 30% snížení u izolované systolické hypertenze.² S rostoucím věkem se zvyšuje význam hodnoty systolického TK, který odpovídá až za 60 % celkového rizika, a od věku 50 let je nejlepším prediktorem KV rizika právě hodnota systolického TK. Demograficky stále přibývá starších osob. Ve věku nad 65 let žilo v roce 2013 v ČR 1,8 milionu obyvatel (18 % populace). V roce 2050 je předpoklad, že to budou 3,0 miliony obyvatel. Prevalence hypertenze dosahuje ve věku nad 65 let 60–70 %. Charakteristickým rysem hypertenze starších osob je snížení elasticity a poddajnosti velkých tepen, která vede ke zvýšení pulsního TK (rozdíl mezi systolickým a diastolickým TK). Ve velkých cévách dochází ke zvýšení obsahu kalcia a kolagenu a ke snížení hodnoty elastinu v medii. Se vzrůstajícím věkem se tedy zvyšuje počet osob s izolovanou systolickou hypertenzí a tito jedinci mají významně vyšší riziko vzniku CMP.

Hypertenze a vysoký věk jsou spojeny se zvýšeným výskytem poruchy kognitivních funkcí a demence. U osmdesátiletých jedinců je hypertenze v 90 % izolovaně systolická. Je často obtížné dosáhnout snížení systolického TK k hodnotě 140 mm Hg. V minulosti nebyla k dispozici data o pozitivním prospěchu snížení systolického TK v této věkové kategorii. V současnosti máme velmi pozitivní údaje ze studie HYVET. Léčba indapamidem a perindoprilem u osmdesátiletých hypertoniků snížila riziko celkové úmrtnosti o 21 % (p < 0,001), CMP o 39 % (p = 0,05) a srdečního selhání o 64 % (p < 0,001). Zároveň byl zaznamenán trend ke snížení rizika vzniku demence o 14 % (p = 0,21). Lze uzavřít, že i v této věkové skupině je léčba prospěšná, především kombinační terapie, protože 73 % nemocných bylo léčeno zároveň indapamidem a perindoprilem.³

Dalším rizikovým faktorem pro vznik CMP je diabetes mellitus. Přítomnost diabetu zvyšuje riziko CMP 2,5–4krát oproti populaci bez poruchy glycidového metabolismu. Antihypertenzní léčba diabetika přináší výrazně větší užitek než léčba nediabetika.^4,5 Hodnota cílového TK je doporučována okolo 140/80–85 mm Hg.² Všichni, i normotenzní diabetici s mikroalbuminurií a/nebo s proteinurií, by měli být léčeni inhibitory angiotensin‑konvertujícího enzymu (ACE). Inhibitory ACE, případně sartany, jsou také lékem první volby u diabetika s hypertenzí, případně jejich kombinace s malou dávkou diuretika nebo blokátoru kalciových kanálů u pacientů neodpovídajících na léčbu.^2,6 Ve studii UKPDS se nepodařilo těsnou kontrolou glykémie snížit výskyt CMP, prokázáno bylo významné snížení rizika mikro‑ a makrovaskulárních komplikací.⁵ Zdá se, že noční hypoglykémie mohou způsobovat poruchu cirkadiánního rytmu hodnot TK ve smyslu snížení dippingu, a mohou tak mít negativní vliv na KV onemocnění.⁷ Výsledky mnoha studií s inhibitory ACE, sartany, ale i s blokátory kalciových kanálů prokázaly, že léčba hypertenze – snižování TK k cílovým hodnotám – snižuje výskyt nově zjištěného diabetu.⁸

Jaké jsou však optimální hodnoty systolického TK u diabetiků ve vztahu k CMP? Evropské doporučené postupy pro léčbu hypertenze z roku 2012 uvádějí u hypertoniků s diabetem snížení systolického TK na hodnotu < 140 mm Hg. Toto doporučení se opírá zejména o výsledky randomizované prospektivní studie ADVANCE. V této studii došlo u diabetiků léčených fixní kombinací perindopril/indapamid k dosažení průměrných hodnot TK 135/74 mm Hg. V léčené větvi poklesl TK oproti placebu o 5,6/2,2 mm Hg. Celková mortalita poklesla o 14 %, počet KV úmrtí o 18 %.⁹ Po ukončení studie ADVANCE následovalo další šestileté sledování těchto pacientů a po šesti letech byly publikovány nové výsledky studie ADVANCE‑ON, kde byl prokázán další přínos v léčené skupině oproti placebu v celkové mortalitě o 9 % a v KV mortalitě o 12 %.¹⁰ Studie ACCORD pak řešila otázku, zda snížení systolického TK na hodnotu < 120 mm Hg povede k výraznějšímu poklesu výskytu KV komplikací u diabetiků oproti snížení systolického TK jen k hodnotám TK < 140 mm Hg (obr. 1).¹¹

Snížení systolického TK na hodnotu < 120 mm Hg (průměr v průběhu léčby 119,3/64,4 mm Hg) nevedlo k významnému snížení výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele studie (nefatální infarkty myokardu plus nefatální CMP plus KV úmrtí) ani k poklesu KV nebo celkové mortality oproti standardní léčbě (průměr TK v průběhu léčby 133,5/70,5 mm Hg). Výskyt CMP však významně poklesl ve skupině s cílovým systolickým TK < 120 mm Hg. Snižování systolického TK na hodnoty nižší než 130 mm Hg není opodstatněno u všech pacientů s diabetes mellitus 2. typu z důvodu rizika zvýšení celkové a KV mortality. U pacientů s vysokým rizikem CMP, tj. především u starších pacientů a u osob po prodělané CMP, je vhodné snížit systolický TK k hodnotám 130–139 mm Hg. Přehodnocení evropských doporučených postupů pro léčbu hypertenze, uveřejněné v roce 2009, doporučilo za cílové hodnoty systolického TK u diabetiků 130–139 mm Hg, odpovídající výsledkům studie ADVANCE.¹²

Podle doporučení Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012 a doporučení České společnosti pro hypertenzi je obecným cílem snížit riziko vzniku KV příhod. Co se týče hodnot cílového TK, je obecnou zásadou snížit jej pod hodnotu 140/90 mm Hg u všech pacientů s hypertenzí.¹³ Je zdůrazněna léčba izolované systolické hypertenze. Upřednostňována jsou antihypertenziva s 24hodinovým účinkem podávaná jedenkrát denně. Je kladen důraz na včasné zahájení terapie, na kombinační léčbu a na dosažení cílových hodnot.^2,13 Otázka, zda snižováním TK na velmi nízké hodnoty můžeme nemocnému zvýšit riziko vzniku KV příhod – tzv. fenomén J křivky – zůstává předmětem diskusí. Tento jev je nejpravděpodobnější u nemocných s pokročilou aterosklerózou, u nichž teoreticky hrozí hypoperfuze koronárního řečiště, avšak ani u těchto nemocných nejsou výsledky studií jednoznačné.^14,15 Optimální hodnota cílového TK z hlediska výskytu CMP byla ve studii HOT (Hypertension Optimal Treatment) u hypertoniků průměrného věku 65 let 142 mm Hg v systole a nižší než 80 mm Hg v diastole.¹⁶ U starších nemocných a u jedinců se závažným aterosklerotickým postižením mozkových tepen je nutno myslet na možnost ortostatické a epizodické noční hypotenze. Terapie by měla být šetrná, nižšími dávkami a TK by měl být snižován postupně. Nevhodná jsou léčiva vyvolávající posturální hypotenzi (prazosin, guanetidin, přímé vazodilatátory, vysoké dávky diuretik) a léky zhoršující kognitivní funkce (centrální α₂‑agonisté).¹⁷

V terapii hypertenze je možno použít všech pět základních tříd antihypertenziv (diuretika, beta‑blokátory, blokátory kalciových kanálů, inhibitory ACE, sartany) nebo jejich kombinaci s přihlédnutím k přidruženým onemocněním a ke specifickým doporučením. V současnosti máme řadu pozitivních výsledků s novějšími léky (indapamid, perindopril, studie PROGRESS, ADVANCE, HYVET).^3,9,18,19 Jasné však je, že kombinační léčba přípravky z různých skupin antihypertenziv má své výhody: příznivé účinky jednotlivých léků se mohou doplňovat a tím můžeme snáze dosáhnout normalizace TK. Na základě těchto studií můžeme uzavřít, že novější antihypertenziva, a navíc v kombinaci, jsou nejlepší volbou u nemocných s vysokým KV rizikem.

SEKUNDÁRNÍ PREVENCE CMP

V rámci sekundární prevence, tj. po prodělané CMP, je zapotřebí taktéž důsledně léčit hypertenzi, protože se odhaduje, že asi 7 % nemocných po prodělané CMP nebo transitorní mozkové ischémii má recidivu do jednoho roku.

Již doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti z roku 2007 přinesla důkazy, že antihypertenzní léčba je prospěšná u pacientů, kteří prodělali mozkovou příhodu nebo TIA. To vycházelo s výsledků dvou dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studií – PATS, kde byl použit indapamid,20 a studie PROGRESS, kde byl podáván inhibitor ACE perindopril často v kombinaci s indapamidem.^18,21 V obou studiích došlo k 30% snížení recidivy mozkové příhody v aktivně léčené větvi. Studie dále prokázaly, že prospěch z léčby měli nejen pacienti s hypertenzí, ale i normotenzní pacienti. Do studie PROGRESS bylo zařazeno více než 6 000 nemocných po prodělané CMP. Průměrná doba sledování činila čtyři roky. Pokud nemocný užíval nějakou antihypertenzní léčbu, testovaná léčba byla podávána navíc ke stávající medikaci. U jedinců s aktivní léčbou se vyskytlo o 28 % méně recidiv CMP než v kontrolní skupině. Tento pokles byl zaznamenán jak u nemocných, kteří podle vstupního TK byli klasifikováni jako hypertenzní, tak u těch, kteří měli TK v normálním rozmezí. Pokles rizika byl největší pro hemoragické CMP, protože ty jsou nejvíce závislé na TK.

Doporučení České společnosti pro hypertenzi z roku 2012 uvádějí, že nemocní po prodělané CMP mají výrazný prospěch z přísné kontroly TK. Předpokládáme, že cílová hodnota se pohybuje kolem 130–139/80–89 mm Hg.¹³ Pokud nemocný dobře snáší léčbu inhibitory ACE, má být vždy zvažováno časné zahájení kombinační terapie s diuretikem. Taktéž studie HOPE prokázala účinnost léčby inhibitory ACE ve srovnání s placebem v podskupině pacientů, kteří prodělali CMP.²² Další analýza studie PROGRESS ukazuje, že příznivý dopad léčby hypertenze zahrnuje jak pacienty s ischemickou, tak s hemoragickou CMP a že rozsah poškození je nepřímo úměrný velikosti poklesu TK.²¹ V této studii kombinace perindoprilu a indapamidu snížila TK o 12,3 mm Hg a incidenci CMP o 43 % (36 % ischemická CMP a 76 % hemoragická CMP). V případě intolerance inhibitorů ACE jsou volbou blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II.

V podskupině studie SCOPE se ukázalo signifikantní snížení výskytu CMP a KV příhod u pacientů s prodělanou CMP, kteří byli randomizováni pro léčbu candesartanem ve srovnání s kontrolní skupinou placeba.²³ Ve studii MOSES²⁴ u hypertenzních pacientů po prodělané cerebrovaskulární příhodě incidence KV příhod poklesla o 31 % při léčbě blokátorem receptoru AT₁ pro angiotensin II eprosartanem ve srovnání s blokátorem kalciových kanálů nitrendipinem, ale snížení výskytu recidivy CMP o 12 % nedosáhlo hladiny statistické významnosti. Ve studii PRoFESS byl použit telmisartan v dávce 80 mg denně proti placebu.²⁵ V této studii byly také souběžně testovány dvě možnosti antiagregační léčby: buď dvakrát denně podávaná kombinace 25 mg kyseliny acetylsalicylové a 200 mg dipyridamolu nebo jedenkrát denně podaný clopidogrel v dávce 75 mg. Základním kritériem pro zařazení byla nedávno prodělaná CMP ischemického původu. Celkem bylo zařazeno 20 332 nemocných. Jedinci byli sledováni v průměru po dobu 30 měsíců. Na konci sledování užívalo studijní medikaci více než 70 % nemocných v obou větvích. Rozdíl v systolickém TK mezi těmito dvěma skupinami byl 5,4 mm Hg po měsíci léčby a 3,8 mm Hg v jednom roce. Primárním cílovým ukazatelem studie bylo snížení rizika recidivy CMP. Rozdíl mezi oběma větvemi však nebyl statisticky významný. Studie PRoFESS tedy přinesla určité zklamání. Ve studiích PRoFESS a PROGRESS byl také sledován vliv léčby na vznik demence. Studie PROGRESS prokázala pozitivní vliv perindoprilu/indapamidu oproti placebu na poškození kognitivních funkcí (v celé studii o 31 %, bez prodělané druhé CMP o 50 % a po prodělané CMP o 16 %). Ve studii PRoFESS telmisartan oproti placebu statisticky významný účinek nevykázal.

Přestože význam snížení TK je velice dobře prokázán, srovnatelný účinek léčby různými antihypertenzivy v prevenci recidivy CMP vyžaduje další data. Existují rozdíly mezi jednotlivými antihypertenzivy v dosažení adekvátního snížení TK po celých 24 hodin (tzv. trough/peak poměr – poměr snížení TK v době nejvyššího účinku léku, obvykle 3–6 hodin po podání a snížení TK na konci dávkovacího období ve 24. hodině po požití). Pomocí 24hodinového monitorování bylo prokázáno, že jedinci s výrazným ranním vzestupem TK mají významně zvýšené riziko CMP. Kario a spol. sledovali 519 starších hypertoniků po dobu více než tří let. Ti z nich, kteří měli nejvyšší vzestup TK v průběhu dvou hodin po probuzení ve srovnání s tlakem během spánku, měli významně vyšší výskyt CMP.26 Proto je vhodné volit antihypertenziva s 24hodinovým účinkem. Jeden z nejlepších poměrů trough/peak mezi blokátory renin‑angiotensinového systému má perindopril. Taktéž mezi diuretiky, která byla výše často zmiňována, existují rozdíly. Novější indapamid má dostatečný 24hodinový účinek, neutrální metabolické vlastnosti a kromě mírného diuretického i vazodilatační účinek. Nejnovější studie i metaanalýzy ukazují lepší 24hodinový účinek chlorthalidonu oproti hydrochlorothiazidu.^27,28 Z blokátorů kalciových kanálů má nejlepší trough/peak poměr amlodipin, který je používán ve většině moderních fixních kombinací. Fixní kombinace přispívají ke zjednodušení léčby pro lékaře i pacienta, zlepšují přístup k léčbě a dosažení cílových hodnot TK. Na základě výše uvedených klinických studií je v primární i v sekundární prevenci CMP velmi vhodná fixní kombinace perindopril/ indapamid nebo perindopril/amlodipin. K dispozici je i trojkombinace perindopril, indapamid a amlodipin.

Dlouhodobá hypertenze akceleruje aterosklerotický proces s remodelací cév a tím přispívá k tvorbě asymptomatických lézí v bílé hmotě a ke vzniku lakun. Hypertenze také akceleruje tvorbu mikroaneurysmat a indukuje časné kognitivní postižení. Asistuje nejen při vzniku ischemického nebo hemoragického iktu, ale i při vzniku demence. V poslední verzi doporučení České společnosti pro hypertenzi se objevuje pojem subklinická orgánová poškození, kde je vymezen i vztah hypertenze k mozkové tkáni (obr. 2).

ZÁVĚR

Prevence CMP se opírá zejména o léčbu hypertenze. Léčebné úsilí se posouvá již do prevence subklinických orgánových poškození mozku, který je nejčastěji poškozen hypertenzí ve srovnání s ostatními cílovými tkáněmi. Nejde jen o snížení následného výskytu CMP, ale i ovlivnění kognitivních funkcí a demence. V primární i sekundární prevenci je třeba zvýšit úsilí o dosažení cílového TK. Lepší situace je v ovlivnění diastolického TK než v ovlivnění systolického TK. Jednotlivé skupiny antihypertenziv mají své specifické vlastnosti, které mohou být výhodné pro určitý typ pacientů, jak to vyplývá z uvedených studií. Důležité je využívat kombinační léčbu k dosažení cílových hodnot.

LITERATURA

1. Kalita Z, et al. Akutní cévní mozkové příhody. Praha: Maxdorf, 2006; 623 s.

2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;34:2159–2219.

3. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. N Engl J Med 2008;358:1887–1898.

4. Souček M. Diabetes mellitus a cévní onemocnění mozku. Vnitř Lék 2003;49:916–920.

5. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS. BMJ 1998;317:713–721.

6. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, et al.; on behalf of the HOPE Investigators. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. Br Med J 2002;324:699–702.

7. Malion JM. Blood pressure variations troughout sleep. XIVth European Meeting on Hypertension, Paris, June 13–17, 2004, paper.

8. Staněk V. Prevence mozkových cévních příhod. In: MedEvent‑Hypertension Prague 2002, Praha Publishing s.r.o., 2002, 56–60.

9. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–840.

10. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, et al. Follow‑up of blood‑pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014;371:1392–1406.

11. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood‑pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575–1585.

12. Mancia G, Laurent S, Agabiti‑Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121–2158.

13. Filipovský J, Widimský J Jr, Ceral J a kol. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012;58:785–801.

14. Simon G. Why do treated hypertensives suffer strokes? An internist’s perspective. J Clin Hypertens 2002;4:338–344.

15. Widimský J, et al. Hypertenze. 2. přepracované vydání. Praha: Triton 2004, 590 s.

16. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low‑dose of aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755–1762.

17. Ezekowitz JA, Straus SE, Majumdar SR. Stroke: Strategies for primary prevention. Am Fam Physician 2003;68:2379–2386.

18. Progress Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril‑based blood pressure lowering regiment among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033–1041.

19. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995–1003.

20. PATS Collaborative Group. Post‑stroke antihypertensive treatment study. Chin Med J 1995;108:710–717.

21. Arima H, Chalmers J, Woodward M, et al. PROGRESS Collaborative Group. Lower target blood pressures are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESS trial. J Hypertens 2006;24:1201–1208.

22. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, et al.; on behalf of the HOPE Investigators. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. Br Med J 2002;324:699–702.

23. Trenkwalder P, Elmfeldt D, Hofman A, et al. The study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE) – major cardiovascular events and stroke in subgroups of patients. Blood Press 2005;14:31–37.

24. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005;36:1218–1226.

25. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008;359:1225–1237.

26. Kario K, Pickering G, Umeda Y, et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation 2003;107:1401–1406.

27. Pareek AK, Messerli FH, Chandurkar NB, et al. Efficacy of Low‑Dose Chlorthalidone and Hydrochlorothiazide as Assessed by 24‑h Ambulatory Blood Pressure Monitoring. J Am Coll Cardiol 2016;67:379–389.

28. Rosolová H. Diuretika v léčbě arteriální hypertenze. Acta Medicinae. Vnitř Lék 2015;8:35–36.

29. Henskens LH, van Oostenbrugge RJ, Kroon AA, et al. Detection of silent cerebrovascular disease refines risk stratification of hypertensive patients. J Hypertens 2009;27:846–853.

Zdroj: