Konolidin základem nového neopiátového analgetika?

Chemikům z floridského Scripps Research Institute se podařil husarský kousek, když v laboratoři připravili syntézou konolidin. Tato látka se vyskytuje ve velmi nízkých koncentracích v kůře keře Tabernaemontana divaricata z čeledi toješťovitých. Kůra keře je už dlouho nedílnou součástí mnoha léků tradiční čínské, thajské a indické medicíny. Extrakt z listů se používá k dezinfekci ran.

Žvýkání kořínků se doporučuje jako účinný prostředek pro utlumení bolesti zubů. Používá se i k léčbě horečnatých onemocnění. Rostlina obsahuje celou řadu komplikovaných organických sloučenin, z nichž mnohé byly testovány farmaceutickými společnostmi jako potenciální léky. Zájem o ně však rychle opadl, když se ukázalo, že jejich analgetické účinky jsou důsledkem vazby na opioidní receptory. V popředí zájmu farmakologického výzkumu byla především nová analgetika neopiátové povahy, která by ušetřila pacienty nežádoucích vedlejších účinků opiátů.

Konolidin se jevil jako velmi nadějná látka. Problém byl v tom, že jej nebylo možné izolovat v množstvích, která by umožnila důkladnější testy. Kůra jej obsahuje pouhých 0,00014 procenta. Pro syntézu nebyly k dispozici potřebné postupy.

Vědci vedení Glennem Micaliziem se pustili do vývoje syntézy konolidinu v roce 2008. Chtěli při tom odzkoušet v praxi některé typy chemických reakcí, které sami objevili. Složitý komplex cyklických jader konolidinu byl pro ně skutečnou výzvou. Postupovali tak, že syntetizovali organické řetězce, které se pak samy propojovaly do cyklických struktur. Pokaždé dostali sloučeninu, která měla dva různé isomery.

Micalizio a jeho spolupracovníci oddělili potřebný isomer a s tím pak pracovali dál. Přes devět kroků syntézy se nakonec dostali až k molekule konolidinu. Výtěžek sledu reakcí byl jen 18 %, ale i tak bylo poprvé dost konolidinu na objektivní farmakologické testování. Ujala se ho farmakoložka Laura Bohnová a prokázala, že konolidin potlačuje bolest provázející záněty.

Nejpozoruhodnější na tomto zjištění je, že se konolidin neváže na opioidní receptory a jeho analgetický účinek je důsledkem aktivace jiných signálních kaskád. Analgetickému účinku opiátů se konolidin bezmála vyrovná. Při vysvětlování mechanismu účinků konolidinu vědci zatím tápou. Otestovali asi padesát různých signálních kaskád, ale ani jedna z nich se neukázala jako signální dráha zodpovědná za účinky konolidinu.

Studie publikovaná v Nature Chemistry je dobrým výchozím bodem pro vývoj nového neopiátového analgetika. Zda se konolidin nakonec dostane k lékařům a pacientům, není zatím jasné. Pokud by byla velkovýrobní syntéza problematická, ztratily by farmaceutické firmy o vývoj asi rychle zájem.

Zdroj: Medical Tribune