Konjugát brentuximab‑vedotin při léčbě non‑Hodgkinského lymfomu
Američtí onkologové pod vedením Erica Jacobsena z Dana‑Farber Cancer Institute referovali na konferenci American Society of Hematology o velmi slibných výsledcích léčby non‑ ‑Hodgkinského lymfomu u pacientů, u nichž nebyla zaznamenána odezva na standardní léčbu. K léčbě byl použit konjugát monoklonální protilátky brentuximab s mitotickým inhibitorem vedotinem (monomethyl auristatin E). V jednom konjugátu je vázáno tři až pět molekul mitotického inhibitoru.
Do studie v rámci druhé fáze klinických zkoušek bylo zařazeno 62 pacientů, z nichž u 44 byl diagnostikován difuzní B‑velkobuněčný lymfom. Většina pacientů nereagovala na prováděnou tradiční léčbu. Čtvrtina pacientů nevykazovala do té doby odezvu na žádný typ použité léčby. Pozitivní odezva na léčbu konjugátem byla zaznamenána celkem u 40 % pacientů s difuzním B‑velkobuněčným lymfomem. Průměrná doba pozitivní odezvy u tohoto typu non‑Hodgkinského lymfomu činila 36 týdnů, ale v jednotlivých případech dosáhla až osmi měsíců. Sedm pacientů mělo kompletní remisi a u deseti byla zaznamenána částečná remise. Pozitivní reakce na léčbu byla zaznamenána také u většiny zbývajících pacientů s jinými typy non‑Hodgkinských lymfomů.
Monoklonální protilátka brentuximab se váže na molekuly CD30, které se běžně vyskytují na povrchu buněk Hodgkinova lymfomu, ale zároveň se vyskytují na čtvrtině až třetině B‑lymfocytů non‑Hodgkinských lymfomů. Protilátka tak slouží k zacílení efektu mitotického inhibitoru na nádorové buňky. Po vazbě na povrchovou molekulu CD30 je konjugát internalizován. V intracelulárním prostředí štěpí katepsinové proteázy peptidický „linker“ konjugátu a mitotický inhibitor se z konjugátu uvolní. Tak se dostává mitotický inhibitor na místo svého účinku.
Velké překvapení přineslo zjištění, že účinek konjugátu nekoreluje s mírou exprese CD30 na povrchu cílových buněk. Vědci pozorovali spíše negativní korelaci, když nádory s nejslabší expresí CD30 vykazovaly velmi silnou reakci na podání konjugátu. Příčiny jsou nejasné. Nelze vyloučit, že monoklonální protilátka křížově reaguje i s jiným antigenem, než je CD30. Další možné vysvětlení je, že konjugát monoklonální protilátky s vedotinem má vyšší afinitu k molekule CD30 než samotná protilátka, která se používá při laboratorních analýzách při zjišťování exprese CD30 nádorem. Další možností je, že se různé buňky liší v intenzitě, s jakou internalizují konjugát navázaný na povrchovou molekulu CD30. Zatím není jasné, zda bude konjugát účinný i u pacientů, jejichž B‑lymfocyty nevykazují expresi CD30.
Zdroj: Medical Tribune