Kongres EASD – nové otázky i tam, kde se již odpovědi zdály jasné
Každý velký kongres nevyhnutelně budí pocit vnitřního pnutí – program běží paralelně od rána do večera v řadě sálů, a tak každý musí někdy i bolestně volit podle svých preferencí a sil. Pro výroční zasedání Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) to platí bezezbytku. Kdyby jeden každý účastník měl shrnout, co letos ve Stockholmu zaznělo podstatného, vznikly by tisíce zcela rozdílných reflexí. Jeden z takových možných pohledů nabízí prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole.
Letošní EASD proběhl opět ve znamení velkých očekávání. Subanalýza stude TECOS. První výsledky studie EMPA‑REG. Nové inzuliny, nová perorální antidiabetika, nová témata. Glitazary opět na scéně, PCSK9i se vlamují do diabetologie, inzuliny již snad lepší být nemohou. A pocitově z programu svěží vánek nových názorů a myšlenek. Krom výše uvedeného mě nejvíce zaujal blok originálních prací věnovaných demenci jako pozdní komplikaci diabetu, nikdy nekončící veřejná diskuse o tom, zda je důležitější intervenovat hyperglykémii, nebo kardiovaskulární riziko, a také přednášky všímající si naprosté insuficience současného dělení diabetu – celý blok věnovaný genetice diabetu (2. typu).
Pozitivně, zábavně a hlavně korektně
Kongres EASD otevírá den věnovaný satelitním sympoziím. Ty představují svět sám pro sebe. Přednáškové bloky podporované edukačními granty originálních farmaceutických společností jsou většinou obsazeny prvotřídními řečníky, vědci a komentátory vědy, v posledních letech nabývají i charakteru spektakulárního. Malou vadou na kráse je, že všichni říkají pouze a jenom to, co jim povolují kodexy a schvalovací procesy velkých korporací, což je jistá forma cenzury. Tak nějak to jistě cítil Luc van Gaal, když komentoval svůj slide „Conflict of interest“, povinnou to součást úvodu do přednášek, prohlášením, že jeho největším zájmem jsou jeho pacienti. Vnímal jsem to jako osobní vzpouru proti nezvratnému běhu dějin mířícímu do pasti politické pseudokorektnosti. Sám tento slide komentuji tím, že spolupracuji se všemi slušnými lidmi, proto si nemůžu vymýšlet. Tak tedy k tomu presympoziálnímu světu na EASD 2015. Návštěvnost je různá, od několika zbloudivších na sympozium o genetice diabetu (což mě ale jako téma zaujalo nejvíce), kteří se očividně nudili, až po ohromný zaplněný sál na sympoziu organizovaném společností Novo Nordisk.
V Evropě se asi hubne rychleji
Tam také byl představen liraglutid v dávce 3 mg, registrovaný nejen v USA, ale nyní i v EU pro léčbu obezity. Impozantní výsledky, stačí jenom zvednout dávku zlatého standardu mezi agonisty receptoru pro GLP‑1 z 1,8 mg na 3,0 mg denně. V souboru přednášek (studie programu SCALE) byla demonstrována data nejen o redukci hmotnosti, ale i o dalších benefitech, které by mohly v souhrnu snížit kardiovaskulární riziko. Podle SPC platného pro Evropu (tedy EU) by měla být terapie přerušena, pokud pacient nesníží tělesnou hmotnost během dvanácti týdnů o pět procent (v USA o čtyři procenta za šestnáct týdnů; důvod rozdílu mi není znám, zřejmě váha jde dolů obtížněji za oceánem, anebo jsou tři procenta v USA v absolutním vyjádření totéž co pět procent v Evropě).
Klastrová diagnóza diabetu
Podle všeho v budoucnosti budeme mít jiné rozdělení diabetu než podle velmi nápaditého schématu DM1, DM2, Other. Již dlouho přemýšlím o tom, že pacienti s diabetem se trochu drze a neukázněně nechovají podle učebnic, a to i s ohledem na zařazení pod definovaný typ diabetu. A stále mě napadá, že prostě příroda není digitální, ale fenotyp je častokrát, pokud je definován více geny, škálou přechodů mezi jednotlivými krajnostmi. Tak mi udělala neskonale velkou radost přednáška L. Groopa, která daty získanými vědeckými metodami tak nějak potvrdila mé přesvědčení.
Zjednodušeně, autoři si dali velkou práci a sdružili několik popisných parametrů do „klastrů“, které vyjádřili graficky v souřadnicovém systému. Ukáže se vám pak nahloučení osob, které jsou nositeli jednotlivých znaků v jistém poměru. Nejzajímavější byla analýza klastrů porovnávající parametry kompenzace (HbA1c) a sekrece inzulinu (C peptid), resp. jejich vývoj v čase. Najednou vám před očima vyvstane úplně jiný obrázek než dělení na skupinu diabetu 1. typu (minimální sekrece) a diabetu 2. typu (spíše zvýšená sekrece inzulinu). Sama o sobě by tato informace mohla být další akademickou hříčkou. Ale právě klastrová analýza vydělila podskupinu („jenom asi pět až deset procent osob ze všech diabetiků“) s velmi výraznou inzulinovou rezistencí. Při dalším bádání se ukázalo, že právě přítomnost inzulinové rezistence je tím rozhodujícím rizikovým faktorem pro diabetické onemocnění ledvin, ischemickou chorobu srdeční a diabetickou retinopatii. To je již ovšem závažná informace. Touto cestou se můžeme dopídit úplně nového způsobu dělení diabetu podle fenotypu definujícího kardiovaskulární a mikrovaskulární rizika i pravděpodobnost dosažení těsné kompenzace (jak ukázal L. Groop). A odtud je pouze krůček ke změně ideálních doporučení intervence – ta by se odvíjela od rizika vzniku komplikací.
Tyto informace souznějí s pocitem, který zažívám opakovaně v ambulanci, kam za mnou chodí běžní pacienti z Prahy 4. Najít mezi nimi typického, učebnicového diabetika 2. typu není zas tak jednoduché. Proto soudím, že doba skutečně nazrála pro nové rozdělení pacientů s diabetem.
Kontrola glykémie a demence – jak spolu souvisejí
Dobrá péče o pacienty s diabetem prodlužuje jejich život – což zvyšuje riziko manifestace demence. V posledních letech se objevilo několik prací, které prokazovaly, že špatná kompenzace (vedle recidivujících těžkých hypoglykémií) zvyšuje riziko demence, na kterou tak u pacientů s diabetem můžeme nazírat jako svého druhu mikrovaskulární komplikaci, tedy pozdní a specifický důsledek hyperglykémie, resp. diabetu.
Tématem rizika demence se zabývala přednáška švédského autora A. Rawshaniho Incidence demence u 363 573 pacientů s diabetem 2. typu – data zpracovaná jako observační studie ze švédského registru pacientů s diabetem. V souboru vedeném v registru se objevila diagnóza demence během let 2003 až 2013 u 13 159 osob, přibližně na třetiny etiologie vaskulární, Alzheimerova nemoc a ostatní. Pacienti s glykovaným hemoglobinem nad 10 % (DCCT) měli o 23 procent větší riziko nové diagnózy demence v porovnání s těmi, kteří měli glykovaný hemoglobin pod 6 %. Ovšem osoby s HbA1c v rozmezí 7–8 % (DCCT) měly toto riziko o 21 % nižší. Analýza byla adjustována na řadu parametrů, mezi nimi i na terapii. Riziko demence měli nižší ti pacienti, kteří brali statiny a antihypertenziva. Studie má mnoho úskalí, její sílou je mocnost hodnoceného souboru a délka analyzovaného období. Nevím, jak je to ve Švédsku, ale v Čechách je výše uvedená diagnóza přiřknuta osobám s poměrně pokročilou demencí, což by znamenalo, že byla hodnocena pouze špička ledovce. Grónského. Dále – nejnižší riziko demence u osob s mírně zvýšeným glykovaným hemoglobinem dle mého soudu ukazuje na nebezpečí subklinických hypoglykémií – jinak si tento nález nedovedu vysvětlit. Navíc podle této práce demence snižuje naději prožití deseti let života o absolutních 30 procent, tedy život zkracuje.
To však nic nemění na situaci, že i tato data zdůrazňují nutnost intenzivní terapie diabetu ihned od stanovení diagnózy, a to léčbou s minimálním rizikem hypoglykémie. A co jistě zlepšuje kognitivní funkce, retenci paměťových stop (aspoň u diabetických myšek), je sitagliptin [J Physiol Pharmacol. 2013 Oct;64(5):613–623].
Nechť každý GLP‑1 agonista má svůj prostor
Pojem nika si pamatuji ještě z gymnázia. Má samozřejmě svůj základní význam, ale v přeneseném slova smyslu je to místo, které můžete využít, když vás někdo odněkud vyhazuje, jak je to běžné v přírodě, kde soutěží o místo na slunci různé druhy čehokoli. Nebo to také může být místo, které osídlí druhy, jež nikdo odnikud nevyklučuje, jenom mají ve svém nitru objevitelské touhy. Nač se tísnit na zalidněném náměstí, když v postranních uličkách může být hospůdka nejen levnější, volnější a útulnější, ale i s lepšími pokrmy. Tedy ne vždy, ale někdy se to povede. V kontextu zpráv, které se na nás valí proudem, můžeme doufat, že se na světě v budoucnosti najde nika i pro evropské obyvatelstvo, či spíše pro jeho zbytečky.
V medicíně má jeden z přenesených významů slova nika vztah k individuálnímu terapeutickému přístupu v terapii pacientů, a tak zejména přenesený význam pro individuální terapii diabetiků 2. typu.
Liraglutid je, jak jistě lze s odstupem s jistotou konstatovat, zlatým standardem mezi agonisty receptoru pro GLP‑1. Výrobce si toho je vědom, proto se odvážně pustil nejen do studie LEAD 6 (přímé porovnání s exenatidem), ale nově bylo na EASD 2015 publikováno i přímé porovnání s lixisenatidem. Standardní design (diabetici 2. typu nedostatečně léčení životosprávou a metforminem, randomizace do dvou skupin, jednou denně lixisenatid 20 μg nebo liraglutid 1,8 mg, aplikovány v nezaslepené podobě); liraglutid aplikován v podstatě kdykoli, lixisenatid asi hodinu před ranním jídlem; 404 pacientů (průměrný věk 56 let, BMI 35 kg/m2, HbA1c 68 mmol/mol). Po 26 týdnech liraglutid snížil glykovaný hemoglobin významněji než lixisenatid (rozdíl v poklesu −0,62 %, 95% CI −0,80 až −0,44; p < 0,0001). Takhle je to v abstraktu, výsledek vypadá lépe, než když se napíše, že snížení HbA1c po liraglutidu bylo 1,8 % a po lixisenatidu 1,2 %, což bylo prezentováno na plátně. Devítibodový glykemický profil byl nižší po liraglutidu, ačkoli postprandiální vzestup glykémie po ranní dobré snídani (předpokládám, že nebyla kontinentální) byl nižší po lixisenatidu.
Výsledky podle předpokladu. Proč o nich psát? Ze čtyř důvodů.
1. Abych vůbec mohl něco referovat z EASD.
2. Abych se pokusil zdůraznit, že agonisté receptoru pro GLP‑1 jsou typickou skupinou antidiabetik, která se liší farmakokinetikou a farmakodynamikou. Není lepší jeden než druhý, ale pro daného pacienta může být jistě jeden vhodnější než druhý, a jak se zdá, liraglutid (což ale již víme dlouhou dobu) je asi ideálnější pro největší počet pacientů.
3. Je stále třeba připomínat diskrepanci mezi ideálním světem klinických studií (liraglutid v plné dle SPC povolené dávce) a realitou všedního dne – v ČR je hrazena dávka pouze 1,2 mg pro die. Pro podrobnější prostudování k pochopení významu doporučuji se obrátit opět k LEAD 6.
4. Nepřímo tato studie potvrzuje, že koncept bazálního inzulinu s jednou dávkou inzulinu prandiálního má své opodstatnění. I při poměrně krátkém poločasu lixisenatidu jeho ranní dávka ovlivňuje snížením exkurze glykémie po snídani celodenní glykemický profil. Čehož by možná bylo možno dosáhnout také nesnídáním.
Tak nechť si každý agonista receptoru pro GLP‑1 najde svou niku, ve které mu bude dobře. Jeden zabere větší část prostoru, druhý menší, ale soudím, že je dobře, že jich máme více.
Zdroj: