Kongres ACC – kongres nenaplněných nadějí

New Orleans patří mezi několik málo velkoměst v USA, která mají dost velká kongresová centra na to, aby byla schopna hostit kongresy American College of Cardiology (ACC) a American Heart Association (AHA), jichž se pravidelně účastní až 30 000 účastníků. Naposledy to bylo v roce 2004, kdy se shodou okolností v tomto krásném městě konaly oba tyto kardiologické superkongresy. Kardiologové do New Orleans jezdili rádi, neboť má zvláštní atmosféru, která ho odlišuje od většiny jiných amerických velkoměst. Pak ale postihla město katastrofa – hurikán Katrina, protržení hrází kolem Mississippi a jezera Pontchartrain a následné zaplavení a totální zničení města – a kongres ACC 2007 se do New Orleans necelých 18 měsíců po hurikánu Katrina vrátil jako první velký kongres. American College of Cardiology tím chtěla vyjádřit svou vděčnost městu, které v minulosti opakovaně hostilo její výroční kongresy, a zároveň mu ekonomicky pomoci.

Následky katastrofy, která město koncem roku 2005 postihla, jsou dosud vidět všude. Do New Orleans se vrátila jenom polovina původního obyvatelstva. Město se dostalo v USA na první místo v kriminalitě. Je zde nedostatek policistů, a proto po městě, zejména v jeho okrajových částech, patrolují příslušníci americké armády a Národní gardy. Všude v centru, včetně hlavní obchodní tepny Cannal Street, jsou dosud na mnoha místech výlohy vyrabovaných a opuštěných obchodů zatlučeny překližkou, nápisy „na prodej“ visící na domech nejsou ojedinělé. Některá chudší předměstí připomínají spíše obrovské skládky odpadků. Mnohé velké hotely byly znovuotevřeny den před kongresem. Obří kongresové centrum Ernesta N. Moriala, táhnoucí se v délce několika set metrů po pravém břehu Mississippi, však zářilo po generální opravě novotou.

Jak už MT informovala,v New Orleans vlastně probíhaly současně kongresy dva – již druhým rokem současně s kongresem ACC také kongres invazivních kardiologů nazvaný i2 (Innovation in Intervention) summit 2007, který byl z velké části integrován do kongresu ACC 2007. Jak je v posledních letech obvyklé na velkých kardiologických kongresech, co do zajímavosti programu dominovaly výsledky nedávno ukončených klinických studií (late breaking clinical trials). Letos jich bylo prezentováno více než obvykle. Naprostá většina z nich však skončila negativně, to znamená, že se předpokládané příznivé účinky léků neprokázaly. V posledních letech se stává skutečně vzácností, když některá z velkých klinických studií vyjde jednoznačně příznivě. Je otázkou, zda je to dáno tím, že doba velkých farmakologických objevů v kardiologii již minula, anebo tím, že u nemocných, kteří jsou stále lépe a účinněji léčeni, je stále obtížnější prokázat dodatečné příznivé účinky nových léků nebo léčebných postupů. A co mě tedy na kongresu ACC nejvíce zaujalo?

Špatné zprávy o lécích, které zvyšují HDL cholesterol

Torcetrapib, inhibitor CEPT (cholesterylester transportního proteinu) je látka, která zvyšuje o desítky procent plazmatickou koncentraci HDL cholesterolu. S touto látkou byl zahájen rozsáhlý klinický výzkum a očekávalo se, že povede ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. V prosinci 2006 však byla nejprve předčasně ukončena velká mortalitní a morbiditní studie s torcetrapibem ILLUMINATE, a to pro nežádoucí účinky v podobě zvýšení krevního tlaku s nárůstem mortality a výskytu mozkových cévních příhod, a veškerý další klinický vývoj torcetrapibu byl firmou Pfizer okamžitě zastaven. V té době však již byly ukončeny klinické studie, které testovaly schopnost torcetrapibu zpomalit progresi či dokonce navodit regresi aterosklerózy koronární (studie ILLUSTRATE) či karotické (studie RADIANCE I a II). A právě výsledky těchto studií byly v New Orleans prezentovány. Do studie ILLUSTRATE bylo ve 137 amerických a evropských centrech zařazeno 1 188 nemocných se symptomatickou ICHS, kteří byli předléčeni atorvastatinem v dávce 10 až 80 mg, k němuž byl posléze randomizovaně přidán torcetrapib 60 mg denně nebo placebo. Nemocní byli sledováni po dobu 24 měsíců a na začátku a na konci sledování jim bylo provedeno vyšetření věnčitých tepen intravaskulárním ultrazvukem (IVUS). Primárním sledovaným ukazatelem byla změna objemu intrakoronárního ateromu. Torcetrapib zvýšil plazmatickou koncentraci HDL cholesterolu v průměru o takřka 60 % a snížil koncentraci LDL cholesterolu v průměru o téměř 20 %. Poprvé v historii klinických studií s hypolipidemiky tak bylo dosaženo poměru LDL/HDL cholesterol < 1. Krevní tlak však u nemocných užívajících torcetrapib vzrostl v průměru o 4,6 mm Hg. V této menší studii nebyl rozdíl v mortalitě mezi nemocnými na placebu a torcetrapibu. V celé studii ovšem bylo jen 14 úmrtí. Závěr tedy zněl, že torcetrapib přidaný k atorvastatinu neovlivnil během dvouletého sledování progresi intrakoronární aterosklerózy ve srovnání se samotným atorvastatinem.

Studie RADIANCE I a II měly úplně stejné uspořádání. Jediným rozdílem bylo, že do studie RADIANCE I bylo zařazeno 904 heterozygotů s familiární hypercholesterolémií a do studie RADIANCE II 752 nemocných se smíšenou hyperlipidémií. Nemocní byli randomizováni k léčbě kombinací torcetrapibu 60 mg a atorvastatinu nebo samotným atorvastatinem. Průměrná denní dávka atorvastatinu byla 56 mg. Primárním sledovaným ukazatelem byla ultrazvukem hodnocená změna intimomediální tloušťky (IMT) v a. carotis za jeden rok. Doba sledování byla 24 měsíců a vyšetření IMT bylo prováděno každých šest měsíců. V obou studiích torcetrapib výrazně zvýšil HDL cholesterol (v RADIANCE I o 54 % a v RADIANCE II o 63 %). Zvýšil však také významně systolický TK (v RADIANCE I v průměru o 4,1 mm Hg a v RADIANCE II v průměru o 5,1 mm Hg). Monoterapie atorvastatinem vedla k regresi (RADIANCE I) nebo ke zpomalení progrese (RADIANCE II) karotické IMT, zatímco kombinace atorvastatinu s torcetrapibem vedla k progresi karotické IMT.

Pochopitelně hned na kongresu začaly diskuse o možných příčinách selhání torcetrapibu. Je možné, že torcetrapib zvyšuje „špatný“ HDL cholesterol, totiž zvyšuje plazmatický HDL cholesterol, ale nezvyšuje reverzní transport cholesterolu. Je také možné, že eventuální prospěch z torcetrapibu je znevážen významným vzestupem TK. A konečně je možné, že torcetrapib je vaskulotoxický a vzestup TK je jen markerem jeho toxicity. V každém případě se všichni shodli, že torcetrapib je mrtvá molekula.

Nepřesvědčil ani rekonstituovaný HDL cholesterol

Radost neudělaly ani výsledky studie ERASE. V této studii byla 183 nemocným po prodělaném akutním koronárním syndromu v 17 kanadských centrech podávána randomizovaně a dvojitě zaslepeně infuze buď placeba, nebo rekonstituovaného HDL cholesterolu (z apolipoproteinu A1 izolovaného z lidské plazmy a fosfatidylcholinu ze sojových bobů) pod kódovým označením CSL111, který se chemicky i biologicky velmi podobá nativnímu HDL cholesterolu. Primárním sledovaným ukazatelem byla změna objemu intrakoronárního ateromu hodnocená hned dvěma metodami – jak pomocí IVUS, tak kvantitativní koronární angiografií. Větev studie s podáváním vyšší dávky CSL111 musela být předčasně ukončena pro hepatotoxicitu (výrazný vzestup transamináz). Ani v této studii nebyl pozorován žádný účinek rekonstituovaného HDL cholesterolu na progresi koronární aterosklerózy. Zbývá dodat, že v diskusích k výsledkům těchto studií bylo konstatováno, že ke zvýšení HDL cholesterolu, které přináší prokazatelně i klinický prospěch, máme již roky k dispozici (bohužel stále ne u nás) nedoceněný lék – niacin.

Příznivé výsledky pro rosuvastatin

Nedávno publikovaná studie ASTEROID ukázala, že intenzivní snížení LDL cholesterolu rosuvastatinem (40 mg) po dobu 24 měsíců vede k významné regresi koronární aterosklerózy hodnocené pomocí IVUS. Studie ASTEROID však nebyla kontrolovaná placebem a vzhledem ke své velikosti (n = 382) nehodnotila klinické endpointy. Následující studie METEOR, jejíž výsledky byly v New Orleans předneseny poprvé, měla za cíl zhodnotit dvojitě zaslepeným způsobem účinek intenzivního snížení LDL cholesterolu rosuvastatinem ve srovnání s placebem na intimomediální tloušťku (IMT) v různých segmentech karotických tepen. Do studie bylo zařazeno 984 asymptomatických osob s mírným kardiovaskulárním rizikem podle framinghamského skóre a bez klinických známek aterosklerózy. Těmto osobám byl podáván po dobu 24 měsíců randomizovaně buď rosuvastatin v denní dávce 40 mg, nebo placebo. Zatímco v placebové větvi byla pozorována významná progrese karotické IMT, při rosuvastatinu žádná progrese pozorována nebyla, byl dokonce pozorován trend k regresi karotické IMT, který v segmentu společné karotidy dokonce dosáhl statistické významnosti. Rosuvastatin přitom snížil plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu v průměru o 49 % a zvýšil koncentraci HDL cholesterolu v průměru o 8 %. Protože celkové kardiovaskulární riziko zařazených osob bylo nízké, byl velmi nízký i výskyt klinických kardiovaskulárních příhod, a proto nebyly hodnoceny. Na kongresu se také objevily první informace o příznivých účincích oligonukleotidu pod kódovým označením ISIS 30102 inhibujícího apolipoprotein B.
...

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 11/2007, strana A9

Zdroj: