Koncept remise bez léčby se u CML stává realitou

Na výročním zasedání Evropské hematologické asociace (EHA) v Kodani byla česká hematoonkologie vidět – platí to například i pro příspěvek tuzemských center ke studii EURO‑SKI. Ta se zaměřila na otázku, zda a u jakých pacientů s chronickou myeloidní leukémií je bezpečné vysadit léčbu tyrosinkinázovými inhibitory.

Chronická myeloidní leukémie (CML) představuje první onkologické onemocnění, kde byla jako kauzální příčina identifikována konkrétní genetická aberace – tzv. filadelfský chromosom. K tomu došlo v roce 1960. O čtvrt století později pak byla popsána molekulární podstata této změny – BCR‑ABR fúzní gen a jeho produkt BCR‑ABL protein. Když pak v roce 2001 přišel na trh imatinib, první tyrosinkinázový inhibitor (TKI) zaměřený na tento cíl, znamenalo to zlom, který svým významem jen stěží hledá srovnání, a to napříč celou medicínou. Do začátku milénia CML představovala nemoc s fatální prognózou, kde jedinou nadějí byla transplantace kostní dřeně, a to jen u menšiny nemocných. Díky imatinibu se z ní stalo farmakologicky léčitelné onemocnění s přežitím v řádu desítek let. To se dále prohloubilo s nástupem TKI druhé generace nilotinibu a dasatinibu.

Nyní mnohé nasvědčuje tomu, že tato forma leukémie je vyléčitelná – tedy že farmakoterapii je možné vysadit. Na otázku, u kterých nemocných je takový postup bezpečný, se zaměřuje celá řada studií. Podle menší francouzské studie STIM (Stop Imatinib) provedené skupinou kolem prof. Mahona se čtyřicet procent pacientů, kteří měli stabilní hlubokou molekulární odpověď, bez léčby udrželo v remisi více než dva roky. Tento závěr však bylo třeba dále ověřit. Proto byly s takovým zájmem očekávány výsledky akademické multicentrické studie EURO‑SKI (European Stop Tyroxine Kinase Inhibitor Study). Ta byla zahájena v roce 2012 pod záštitou Evropské leukemické sítě a její hlavní výsledky byly zveřejněny během prezidiální sekce zasedání Evropské hematologické společnosti v Kodani.

Do studie bylo zařazeno 861 pacientů z 61 center 11 evropských zemí. Museli mít za sebou minimálně tři roky terapie TKI a alespoň rok u nich musela přetrvávat hluboká molekulární odpověď MR4 – tedy snížení koncentrace transkriptu BCR‑ABL o 4 logaritmy nebo více pod standardizovanou výchozí hodnotu. Vylučovacím kritériem bylo předchozí selhání léčby TKI – pokud byla dokumentována léčba druhé linie, musela být nasazena pouze z důvodu intolerance, nikoli rezistence. Mezi TKI dominoval imatinib, kterým bylo léčeno 94 procent pacientů.

Doba od diagnózy CML po zastavení terapie TKI se pohybovala v rozmezí 36 až 270 měsíců s mediánem 93 měsíce. Medián trvání MR4 byl 56 měsíců (rozmezí 13 až 160 měsíců).

Po potvrzení MR4 byla terapie zastavena a pacient byl monitorován každé čtyři týdny po dobu půl roku, poté každých šest týdnů. Po dvou letech byl interval kontrol prodloužen na tři měsíce.

U 62 procent pacientů přetrvávala odpověď MR4 po šesti měsících od ukončení léčby, po roce u 56 procent a po dvou letech u 51 procent. Úspěch vysazení nepredikovalo pohlaví, věk ani rizikové skóre, naopak prediktivní význam mělo trvání odpovědi MR4, stejně jak doba léčby TKI. Z nemocných, u nichž terapie TKI trvala déle než 5,8 roku, bylo po půl roce bez relapsu 65,5 procenta. U pacientů s kratším trváním léčby byl tento podíl pouze 42,6 procenta.

Senzitivita k terapii se obnovila u všech pacientů

Samozřejmě se nabízí otázka, zda prognózu pacienta nezhorší situace, kdy dojde po vysazení léčby ke ztrátě molekulární odpovědi a je nutné terapii TKI opět zahájit. Nic pro to v tuto chvíli nesvědčí. Jakmile byl během sledování kdykoli zaznamenán relaps, v tomto případě definovaný jako ztráta MR4, byla terapie znovu zahájena. U všech nemocných se citlivost k TKI obnovila a nedošlo ke ztrátě kontroly onemocnění. Samozřejmě je ale nutné potvrzení těchto závěrů v dlouhodobých sledováních.

Přibližně 30 nemocných mělo syndrom z odnětí TKI, pro nějž jsou typické muskuloskeletální bolesti. Jen zcela výjimečně ale tyto obtíže dosáhly stupně 3.

Národním koordinátorem této studie byl za Českou republiku prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc., přednosta Interní hematologické a onkologické kliniky FN Brno. „Studie EURO‑SKI je zatím poslední fází zcela mimořádného úspěchu, kterého se v léčbě CML podařilo dosáhnout. Díky spolupráci České leukemické skupiny (CELL) se zahraničními subjekty jsme na ní mohli participovat i my, a to poměrně výrazně. Pro tuto práci se podařilo nadchnout kolegy z několika českých center, takže jsme nakonec měli zařazeno 60 pacientů, což je při přepočtu na obyvatele nejvíce ze zúčastněných zemí,“ říká.

U kterých pacientů je tedy bezpečné léčbu TKI přerušit? „Stále bych byl konzervativní a držel bych se vysazování v rámci protokolu. Postupoval bych podle této studie. Pokud bych měl pacienta, který vyhovuje jejím kritériím a po vysazení by byl monitorován stejně jako v EURO‑SKI, dá se předpokládat, že se výsledky budou podobat tomu, co jsme viděli tady v Kodani,“ uvádí prof. Mayer s tím, že naprosto zásadní je standardizovaná metodika vyšetřování BCL‑ABL, v Evropě nejlépe s akreditací EUTOS.

Tak jako jiné dlouho očekávané práce, i studie EURO‑SKI otevřela další otázky. „Vysoce senzitivními metodami se zjistilo, že i u nemocných s hlubokou molekulární odpovědí MR4 může přetrvávat malá populace nádorových buněk, ale to ještě neznamená, že choroba musí relabovat. Takže se ptáme, co to je za buňky a co je drží pod kontrolou. Pokrok v této oblasti dost možná otevře dveře k vyléčení CML,“ soudí prof. Mayer.

Ideálním cílem léčby CML tak dnes je udržení pacienta v remisi, aniž by doživotně užíval TKI – koncept „treatment free remission“ se pomalu stává realitou. Pro nemocné by to znamenalo výrazné zvýšení kvality života, protože by nebyli zatěžováni nežádoucími účinky léčby. „Úplně nejlepší je, když nemocní nemusejí brát léčbu žádnou, to platí u jakékoli nemoci. Většina pacientů při léčbě TKI nějaké chronické nežádoucí účinky má, někdy velmi obtěžující,“ vysvětluje prof. Mayer.

Pro zdravotní systém by takový postup mohl znamenat značnou úsporu. V ČR je každý rok diagnostikováno 150 až 200 nových případů CML, v současnosti je léčeno přibližně 1 000 pacientů s tímto onemocněním. V souvislosti s ekonomickými aspekty je však nutné připomenout, že pacienti po vysazení léčby jsou intenzivně monitorováni. Tato zvýšená frekvence kontrol je sice finančně nákladná, v konečném důsledku se však takto vynaložené prostředky vyplatí.

Zdroj: