Koncept inhibice EGFR u mCRC se stále posouvá
U kolorektálního karcinomu začíná mít koncept personalizované medicíny zcela jasné obrysy. Zásadní krok na této cestě znamenal nástup protilátek zacílených na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR). Otázka, jak z takové léčby vytěžit pro nemocné maximum, byla námětem ranního minikolokvia, které se konalo v rámci jubilejního 10. kongresu PragueONCO. Tuto část programu podpořila společnost Merck.
Kongres PragueONCO se během deseti let své existence vyprofiloval v prestižní akci, na kterou se daří zvát renomované řečníky ze zahraničí. Nejinak tomu bylo i letos, kdy mezi významnými hosty byl i prof. Dr. Gerald Prager. Tento onkolog vede na Lékařské univerzitě ve Vídni oddělení specializované na léčbu kolorektálního karcinomu a zároveň je členem vědeckého výboru ESMO pro gastrointestinální nádory. Na kongresu mimo jiné vystoupil na minikolokviu věnovaném personalizované léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. Ve svém sdělení shrnul některé nové poznatky týkající se terapie zacílené na EGFR a nastínil, kam by se tato léčebná strategie mohla v nejbližší budoucnosti ubírat.
Nejprve se zaměřil na patofyziologické pozadí mechanismu účinku takových léků. „receptor EGFR je exprimován nejen na nádorových buňkách, ale i na buňkách endotelu nebo na makrofázích infiltrujících tumor. Když tento receptor terapeuticky blokujeme, nezasahujeme pouze nádor, ale i nádorové mikroprostředí,“ upozornil.
Dnes je již jasné, že inhibice EGFR je indikována pouze u pacientů s nemutovaným, tedy tzv. divokým typem (wild‑type) onkogenu RAS, kterých je přibližně polovina. „RAS je jedním ze signálních převodníků v cestě EGFR. Jeho mutace dále stimuluje tuto onkogenní dráhu. To vede ke konstantnímu růstu nádoru, jeho proliferaci a abnormální diferenciaci nezávisle na tom, zda je receptor inhibovaný, či nikoli. Pro výzkum je to výzva, protože mutovaný RAS stále nejsme schopni efektivně blokovat. Inhibice takto mutované signální dráhy EGFR je zatím záležitostí preklinických modelů, na klinické použití si budeme muset počkat.“
U nemocných s mutací RAS jsou tedy protilátky proti EGFR kontraindikovány.
Inhibice EGFR často ústí v kožní reakce, a to i když příčina aktivizace dráhy je níže (downstream) než EGFR, jako je tomu právě v případě RAS.
„Víme přitom z minulosti, že pacienti s RAS mutovaným nádorem, kteří dostali protilátku proti EGFR a měli kožní reakce, si vedli lépe než pacienti, kteří kožní projevy neměli. To bylo podobné jako u wild‑type pacientů. Monoklonální protilátka tedy určitou aktivitu vykazuje i při RAS mutaci, ale ne dostatečnou.“
Všichni pacienti s metastazujícím kolorektálním karcinomem by tedy měli podstoupit mutační analýzu genu RAS už při stanovení diagnózy. „Standardem by mělo být vyšetření KRAS a NRAS na exonu 2, 3, a 4,“ zdůraznil prof. Prager.
Volba léčby první linie je pro nemocného s metastázujícím kolorektálním karcinomem klíčová – v tento okamžik se do značné míry rozhoduje o prognóze pacienta. U nemocných s wild‑type RAS nádorem klinici mají k dispozici dvě základní strategie – terapii založenou na ovlivnění neoangiogeneze prostřednictvím inhibice vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), což v praxi znamená použití bevacizumabu, a pak terapii zacílenou na EGFR – cetuximab a panitumumab.
Z hlediska výpovědní hodnoty mají samozřejmě velký význam přímá srovnání jednotlivých léků, respektive jednotlivých přístupů. „Head to head“ porovnání anti‑EGFR a anti‑VEGF strategie nabízejí tři studie druhé či třetí fáze. Jde o studie FIRE‑3 a CALGB80405/ SWOG, ve kterých proti sobě stály cetuximab a bevacizumab, a studii PEAK, která porovnávala bevacizumab s panitumumabem.
„U všech těchto klinických hodnocení byly monoklonální protilátky podávány s dubletem chemoterapie, a to v první linii léčby metastázujícího kolorektálního karcinomu KRAS‑wt, randomizace vždy proběhla v poměru 1 : 1,“ popsal prof. Prager některé shodné rysy těchto studií.
Jiné takto rozsáhlé porovnání anti‑VEGF a anti‑EGFR přístupu už s největší pravděpodobností nebude. Je tedy nutné co nejvíce zúročit dostupná data. To bylo cílem metaanalýzy M. A. Khattaka, zveřejněné v roce 2015 v časopise Clinical Colorectal Cancer. Autoři této práce došli k závěru, že u léčby zacílené na EGFR je vyšší pravděpodobnost, že dojde k objektivní léčebné odpovědi, a to s poměrem šancí 1,46. „Z hlediska dosažení léčebných odpovědí zde vidíme statisticky významnou superioritu ve prospěch anti‑EGFR strategie,“ komentoval to prof. Prager. Z metaanalýzy je také zřejmé, že relativní redukce rizika úmrtí je u wild‑type pacientů 23 procent ve prospěch anti‑EGFR terapie, a i tento výsledek je statisticky signifikantní. „Strategie založená na inhibici EGFR v první linii léčby nemocných s metastázujícím kolorektálním wild‑type RAS karcinomem se zdá být superiorní v porovnání s anti‑VEGF strategií, pokud jde o podíl léčebných odpovědí a prodloužení celkového přežití,“ shrnul závěry této práce prof. Prager.
Na straně záleží
Celý pohled je ale komplexnější. Mimo jiné se stále více zdůrazňuje význam lokalizace nádoru. „V posledních letech jsme získali dostatek poznatků o tom, že pravostranné a levostranné nádory vykazují odlišné biologické charakteristiky, což je dáno už embryonálně – každá z těchto částí střeva se vyvíjí z jiného základu a můžeme na ně nahlížet jako na dva různé orgány, které se během embryonálního vývoje spojily.“
Pravostranný, proximální tumor je častější u žen, v porovnání s levostranným, distálním nádorem je u něj relativně četnější například mutace BRAF V600E nebo mikrosatelitní nestabilita. Celkově představuje agresivnější onemocnění.
To má pro nemocné významné prognostické konsekvence jak z hlediska prognózy, tak predikce odpovědi na léčbu – a týká se to i anti‑EGFR terapie. „Ta je vysoce efektivní u levostranných nádorů. Nerozumíme tomu, proč není tak účinná u pravostranných nádorů. U nich je stále účinná v dosažení léčebných odpovědí, ale už méně pro prodloužení celkového přežití.“
Medián celkového přežití 40 měsíců jsme dosud nevídali
To, že výsledky léčby jsou u levostranného tumoru lepší, se prokázalo i ve studii FIRE‑3. Tento benefit zde byl významnější u cetuximabu než u bevacizumabu, jak ukázal poster prezentovaný na ASCO 2014. O dva roky později byla prezentována podobná data i ze studie CALGB/ SWOG. U nemocných léčených bevacizumabem nebyla lokalizace nádoru prediktivním markerem pro efektivitu terapie. U cetuximabu se ale křivky oddělily výrazně. „U levostranných nádorů se medián celkového přežití blížil ke 40 měsícům, což je něco, co jsme dosud nevídali, a to ani při léčbě monoklonální protilátkou s dubletem chemoterapie. U této populace je anti‑EGFR strategie jednoznačně superiorní oproti bevacizumabu s chemoterapií. O wild‑type RAS levostranný nádor se přitom jedná přibližně u třetiny všech pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem,“ vysvětlil prof. Prager.
Dále se krátce věnoval BRAF pozitivním nádorům. Ty postihují 5 až 10 procent pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a obecně představují velmi agresivní tumory se špatnou prognózou, očekávaná délka přežití je zde kolem 12 měsíců. „Mutace BRAF V600E aktivuje proliferaci a růst nádoru, i ona představuje driver onkogenních procesů.“
Z hlediska léčby těchto pacientů je modelovým nádorem melanom, u něhož je mutace BRAF V600E přítomná u zhruba poloviny nemocných. Nejprve se zde začaly uplatňovat inhibitory BRAF. Tyto léky kliniky překvapily velmi rychlým nástupem účinku. Bohužel nádorová masa relativně rychle začne růst znovu. Většinou již během prvního roku pacienti přestávají na léčbu odpovídat a tomu odpovídá i křivka přežití.
Takový negativní průběh onemocnění významně oddaluje zablokování onkogenní dráhy na další úrovni – v oblasti MEK. Kombinovaná léčba inhibitory BRAF a MEK má významně lepší výsledky než monoterapie inhibitory BRAF. Duální inhibice BRAF a MEK nyní vstupuje i do léčby kolorektálního karcinomu. „Problémem ale zde je právě vysoká exprese EGFR, pro kolorektální karcinom typická. Ta představuje mechanismus, kterým nádor přemosťuje efekt duální inhibice BRAF a MEK, a je tedy příčinou rezistence na tuto léčbu.“ Od toho se odvíjí koncept kombinace tří léků – inhibitoru BRAF, MEK a EGFR.
„První velmi pozitivní data jsou již k dispozici z mezinárodní studie třetí fáze BEACON (NCT02928224), ve které byla hodnocena trojkombinace cetuximabu, inhibitoru BRAF encorafenibu a inhibitoru MEK binimetinibu, kde již byly zveřejněny výsledky interim analýzy. Triple kombinace vedla k velmi dobrému podílu léčebných odpovědí. Kontroly onemocnění bylo dosaženo u téměř 90 procent pacientů. Zcela recentně na sympoziu ASCO věnovaném gastrointestinálním nádorům byla publikována první data o celkovém přežití – jeho medián dosáhl 15,3 měsíce, což je skutečně hodně, protože jde minimálně o druhou linii léčby, všichni pacienti byli předléčeni. Na základě zjištění studie BEACON byla americkým regulačním úřadem FDA tato léčba schválena jako průlomová terapie, v USA ji lze předepisovat a je hrazena plátci. Podobný vývoj lze se zpožděním očekávat i v Evropě.“
Kdy má smysl použít inhibitor EGFR opakovaně
Dominantní postavení anti‑EGFR terapie je v první linii léčby. Podle prof. Pragera přibývají důkazy pro rechallenge protilátkami proti EGFR v pozdějších liniích. Jako rechallenge se označuje opětovné využití léčby, která zaznamenala efekt, ale došlo k rozvoji rezistence, u pacienta došlo k progresi onemocnění, a proto byla léčba ukončena. Tento termín je třeba odlišit od reintrodukce, kde se jedná o znovunasazení léčby, u níž zatím nedošlo k progresi během terapie – její podávání bylo přerušeno například z důvodu toxicity nebo byla plánovaně podána jen po určitou dobu (typicky při adjuvanci). „Léčebné algoritmy zpravidla předpokládají, že postupujeme plynule od první léčebné linie k linii druhé a pak k další s tím, že po progresi pokračujeme jiným lékem. Reálný život může být jiný. Nemocný například žádá dočasné přerušení léčby, zvláště když nežádoucí účinky terapie snižují kvalitu jeho života. Za určitých okolností je možností použít ten samý lék,“ uvedl prof. Prager.
Pro rechallenge EGFR existuje opodstatnění. „Po nějaké době podávání protilátek proti EGFR dochází k tomu, že nádorové klony senzitivní k této léčbě ustupují a začínají dominovat klony rezistentní. Během léčby druhé linie, která není zacílena na receptor EGFR, se však senzitivní klony mohou obnovit a anti‑EGFR léčba může být využita v linii třetí.“
Pro takový postup sílí podpora v datech z klinických studií. Jde například o prospektivní studii druhé fáze, kterou publikoval D. Santini v časopise Annals of Oncology. „Podíl léčebných odpovědí v třetí linii byl 54 procent, u 90 procent nemocných došlo ke kontrole onemocnění, což dokládá, že takový postup může mít u předdefinované populace pacientů smysl.“
Rechallenge anti‑EGFR terapie v tuto chvíli není obsažena v doporučených postupech. „I guidelines NCCN říkají, že EGFR bychom měli v pozdějších liniích léčby použít jen u těch nemocných, kteří takto ještě léčeni nebyli. To se ale může díky recentním datům změnit,“ uvedl prof. Prager a pokračoval: „Když používáme anti‑EGFR terapii, selektujeme rezistentní klony, ať už jde přímo o mutaci EGFR, NRAS, KRAS nebo BRAF. Abychom se o tom přesvědčili, není dnes nutné nemocné zatěžovat biopsiemi, k tomuto účelu již lze využít tekuté biopsie, kdy se izoluje (cell‑free) nádorová DNA z plazmy. Ukazuje se tak, že u rezistentních klonů jde z velké části o mutace KRAS i NRAS v kodonu 61.“
Posun vpřed v tomto směru podle prof. Pragera znamená studie CRICKET, která byla prezentována na posledním zasedání ASCO. V rámci této práce byli pacienti s wild‑type RAS a wild‑type BRAF nádorem v první linii léčeni cetuximabem spolu s chemoterapeutickým režimem zahrnujícím irinotekan (FOLFIRI nebo FOLFOXFIRI). Po progresi jim byla podána léčba bevacizumabem s chemoterapeutickým režimem s platinou (FOLFOX, FOLFOXFIRI nebo XELOX). Jakmile na této léčbě progredovali, vrátili se k cetuximabu s irinotekanem. „Platilo přitom, že léčba první linie musela vést alespoň k půlroční stabilizaci onemocnění a léčba druhé linie musela trvat alespoň čtyři měsíce. Non‑respondéři tedy byli z této studie vyloučeni.“
U třetiny pacientů se jednalo o pravostranný nádor. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl léčebných odpovědí. „U 22 procent nemocných byla při anti‑EGFR rechallenge terapii dokumentována částečná odpověď, u dalších 23 procent došlo ke stabilizaci onemocnění. Medián celkového přežití byl od začátku rechallenge 10 měsíců. Pro třetí linii to samo o sobě jsou nadějná data. Studie CRICKET ale umožnuje ještě detailnější pohled. Mimo jiné se zabývala i tím, do jaké míry může tekutá biopsie pomoci s výběrem nemocných, u nichž je předpoklad, že budou profitovat z rechallenge terapií cetuximabem.“
Před nasazením cetuximabu byla prostřednictvím komerčně dostupného testu provedena izolace cirkulující nádorové DNA a její analýza. Přitom byla mutace RAS potvrzena u 12 z 25 nemocných, u nichž byly výsledky tekuté biopsie k dispozici. Všichni nemocní, kteří později dosáhli remise, byli podle tekuté biopsie RAS wild‑type. RAS wild‑type byl také pozitivní prognostický faktor z hlediska přežití, u těchto nemocných byl medián celkového přežití 12 měsíců.
„Jinými slovy, pokud zvažujeme rechallenge, je možné provést preselekci tekutou biopsií, a pokud se ukáže wild‑type RAS status, máme velmi dobrou šanci dosáhnout biologicky i klinicky významné aktivity léčby.“ Tato šance přitom není za cenu přílišného zatížení nemocných toxicitou. „Při hodnocení bezpečnosti byl zaznamenán poměrně častý průjem, což je dáno podáváním irinotekanu. Nedošlo však k nepředpokládaným nežádoucím účinkům. Toxicita je podle všeho zvládnutelná a kvalita života zůstává zachována,“ řekl prof. Prager a shrnul: „Anti‑EFGR terapie v kombinaci s chemoterapií je léčbou první volby v první linii RAS wild‑type metastazujícího kolorektálního karcinomu, a to zvláště u levostranného nádoru. Rechallenge cetuximabem je u určité subpopulace pacientů přínosná. Kromě klinických kritérií je k výběru takových pacientů užitečná tekutá biopsie.“
Zdroj: MT
