Komplikace chronické HBV infekce a moderní protivirová terapie
Chronická infekce virem hepatitidy B (HBV) může po letech asymptomatického průběhu ohrozit nositele komplikacemi v podobě pokročilé jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC) v cirhóze. V kasuistice, která je součástí následujícího textu, uvádíme příklad zlepšení dysfunkce jater u pacienta s dekompenzovanou jaterní cirhózou při chronické HBV infekci po entekaviru.
Vysoká prevalence HBV infekce se vyskytuje v tzv. endemických oblastech, zejména v oblasti asijsko‑pacifické a v Africe. Odhaduje se, že na komplikace jaterní cirhózy a HCC umírá ročně asi 200 až 300 000 chronických nosičů HBV. V ČR je prevalence HBV nízká (0,56 % v roce 2000) a od zavedení plošného očkování v roce 2000 incidence nových případů trvale klesá.
Prognóza pacientů, kteří již dospěli do stadia dekompenzované jaterní cirhózy, byla před zavedením účinné protivirové léčby velmi špatná, pětileté přežití se pohybovalo mezi 14 až 35 procenty. Nejvýznamnějším negativním prognostickým faktorem z hlediska rozvoje komplikací je vysoká virémie (HBV DNA v krvi) a doba trvání vysoké virémie. Vysokou virémii mají obvykle pacienti s HBeAg pozitivní formou chronické hepatitidy B, HBe‑ Ag pozitivita je proto dalším negativním prognostickým faktorem. Vymizení HBe‑ Ag nebo sérokonverze na anti‑HBe při přechodu chronické hepatitidy v cirhózu nejsou vždy spojeny s poklesem virémie k velmi nízkým hodnotám. Virémie u takových pacientů často přetrvává vyšší než 2000 IU/ml a riziko progrese cirhózy a jejích komplikací trvá.
Moderní protivirová léčba zásadně zlepšila prognózu pacientů s jaterní cirhózou na podkladě chronické HBV infekce. Zlepšení jaterní dysfunkce a kompenzace cirhózy jsou v řadě případů natolik významné, že vedou k odvrácení nutnosti léčit pacienta transplantací jater. U pacientů s jaterní cirhózou po dosažení kompenzace relativně klesá riziko vzniku HCC v cirhóze, zůstává však stále vysoké a pravidelný sonografický screening HCC v cirhóze nesmí být ukončen.
Léčba chronické HBV infekce má být v současné době zahajována tzv. antivirotiky 3. generace, která mají vysoku protivirovou účinnost i vysokou genetickou bariéru, tj. entekavirem nebo tenofovirem. Výhodou entekaviru je chybění nefrotoxicity, výhodou tenofoviru je dlouhodobá účinnost i u pacientů, kteří již mají rezistenci na lamivudin. Ze starších antivirotik je v ČR k dispozici lamivudin, který je netoxický, ale rychle na něj vzniká rezistence. Indikován je v monoretapii jen k profylaxi reaktivace či rekurence HBV infekce u imunosuprimovaných pacientů. Jeho použití u cirhotiků je rizikové, při vzniku rezistence může dojít ke vzplanutí hepatitidy, progresi dysfukce až selhání jater. Léčba přípravky interferonu alfa je u dekompenzovaných cirhotiků kontraindikovaná pro riziko prohloubení dysfunkce jater a riziko infekčních komplikací.
Kasuistika pacienta
V dalším textu je popsán případ pacienta s dekompenzovanou jaterní cirhózou při chronické HBV infekci, u něhož léčba entekavirem vedla ke kompenzaci cirhózy. Šlo o muže ve věku 68 let, jenž byl v naší hepatologické ambulanci poprvé vyšetřen v létě 2010. Před 30 lety prodělal operaci páteře pro protruzi ploténky L4. Před 20 lety prodělal pravostrannou hemikolektomii pro karcinom tlustého střeva. Zda dostal v té době transfuzi krve, chemoterapii nebo zda byl ozařován, si nepamatoval. K recidivě tumoru nedošlo, prodělal pak ještě několik endoskopických polypektomií polypů tlustého střeva. Necelých 20 let držel dietu pro diabetes mellitus 2. typu. O diagnóze chronické hepatitidy B se poprvé dozvěděl při vyšetření před kolektomií. V dalších letech docházel na kontroly do gastroenterologické ambulance v místě bydliště, prý byl v tomto směru bez obtíží, jaterní enzymy měl jen lehce zvýšené. Nedostával nikdy protivirovou léčbu, jen hepatoprotektiva. Od počátku roku 2010 zhubl několik kilogramů, v létě 2010 naopak začal přibývat na váze, zvětšilo se mu břicho, byl unavený. V létě 2010 byl přijat pro ascites a otoky nohou na interní oddělení okresní nemocnice. Zde byla poprvé vyslovena diagnóza dekompenzované jaterní cirhózy, dostal diuretika (furosemid a spironolakton) a byl odeslán do hepatologické ambulance našeho institutu ke zvážení indikace k transplantaci jater. Při příchodu byl astenický (63 kg a 173 cm), neměl známky encefalopatie, byl subikterický, měl četné pavoučkové névy na hrudi a střední ascites, otoky DK neměl. Laboratorní nálezy (tab.) odpovídaly chronické HBV infekci s vysokou virémií. Ultrasonograficky byl na játrech jednoznačný obraz jaterní cirhózy, hrubě zrnitý parenchym, splenomegalie 14 cm v dlouhé ose.
Zahájila se léčba entekavirem v dávce 1 mg denně, s případnou indikací k transplantaci jater jsme chtěli vyčkat na efekt protivirové léčby. Při kontrole za tři měsíce již neměl ascites, nebyl ikterický. Mohla být snížena dávka diuretik a tato zcela vysazena po roce léčby entekavirem. Zlepšování laboratorních nálezů během léčby entekavirem je shrnuto v tabulce. Od přípravy pacienta k transplantaci jsme upustili. V současné době, tj. po dvou letech léčby entekavirem, je sice stále HBe‑ Ag pozitivní, ale má neprokazatelnou virémii, normální ALT i syntetickou funkci jater, nemá ascites. Léčba bude pokračovat doživotně i přes negativní virémii či dosažení HBeAg sérokonverze, případný relaps po vysazení léčby by byl nejspíše fatální, takový postup je v souladu s doporučeným postupem Evropské asociace pro studium jater.
Rezistence nevznikla ani po dvou letech léčby
Diagnóza chronické HBV infekce byla u pacienta známa asi 20 let, přesto nebyl v minulosti indikován k protivirové léčbě. Z tohoto období nemáme k dispozici dokumentaci, ale je zřejmé, že ošetřující lékař se dle dřívějších doporučení neodhodlal k léčbě asymtomatického pacienta s mírnou elevací ALT. Při tom i bez stanovení virémie, jen díky znalosti HBeAg pozitivity, je vysoce pravděpodobné, že virémie byla vysoká. Hodnota ALT při prvním vyšetření v naší ambulanci ukazuje, že dekompenzaci nejspíše předcházelo vzplanutí hepatitidy, což je často fatální epizoda v průběhu.
Před dekompenzací cirhózy bylo možno ještě k léčbě použít i interferon či peginterferon alfa, po dekompezaci již jen syntetické antivirotikum. Rozhodli jsme se pro entekavir, neboť pacient nebyl dosud léčen, nikdy neužíval lamivudin, neměl na něj s jistotou rezistenci. U pacienta s jaterní cirhózou a ascitem je vždy nutno počítat s určitým stupněm renální poruchy ve smyslu incipientního hepatorenálního syndromu, proto bylo výhodné použít entekavir, který není nefrotoxický. V případě, že by pacient měl již rezistenci na lamivudin, bylo by výhodnější použít tenofovir, na entekavir by pak rezistence vzniknout mohla i časně.
U našeho pacienta rezistence na entekavir ani po dvou letech léčby nevznikla, renální funkce se mu též nezhoršily. Popsaný vývoj případu je v souladu s literaturou a dokumentuje vysokou účinnost entekaviru v léčbě chronické HBV infekce i u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou. Dále popsaný případ dokumentuje, že riziko vzniku jaterní cirhózy a jejích komplikací u chronické HBV infekce je vysoké zejména u pacientů s vysokou virémií, a to i u asymptomatických pacientů s nízkou aktivitou ALT.
Léčba chronické hepatitidy B má být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy u všech pacientů, kteří splňují kritérium virémie (nad 2 000 IU/ml u HBeAg negativní formy a nad 20 000 IU/ml u HBeAg pozitivní formy). U pacientů s cirhózou se léčba zahajuje při jakékoli prokazatelné virémii, i nižší než uvedené hodnoty. Léčba je indikovaná také u pacientů s dekompenzovanou cirhózou, často vede ke kompenzaci, zlepšení přežití a k oddálení transplantace jater. Léky volby u cirhotiků jsou entekavir nebo tenofovir, interferon alfa použít nelze.
Zdroj: Medical Tribune