Komplexní inzulinové režimy u diabetiků druhého typu
Je známo, že většina diabetiků druhého typu léčených perorálními přípravky není kompenzována uspokojivě, a to často navzdory maximálně tolerovaným dávkám.
Proto se i u diabetiků druhého typu přistupuje k přidání léčby inzulinem. Různé inzulinové režimy však mají různé účinky na hodnoty glykémie, tělesnou hmotnost i na výskyt hypoglykémií. Ačkoli se prokázalo, že zavedení intenzifikovaných režimů má za následek snížení hodnot glykovaného hemoglobinu, není dosud zcela jasné, který komplexní režim je pro dosažení optimální kontroly diabetu druhého typu nejvhodnější. Volba inzulinu závisí často na zvyklostech v daném státě.
Ovšem na rozsáhlejší přímé srovnání inzulinových režimů u diabetiků druhého typu se stále čeká. Proto přinášíme výsledky zajímavé klinické studie, nedávno publikované v NEJM (New England Journal of Medicine), jež tuto mezeru do značné míry vyplňují.
Jde o tříletou otevřenou multicentrickou studii, která probíhala od listopadu 2004 do července 2006 ve Velké Británii a Irsku. Bylo do ní zařazeno 708 pacientů obou pohlaví, starších 18 let (medián věku 61,7 ± 9,8 roku), u nichž onemocnění diabetem druhého typu trvalo přinejmenším 12 měsíců. Šlo o pacienty se suboptimální kompenzací diabetu, která se projevovala vysokými koncentracemi glykovaného hemoglobinu, a to navzdory pravidelnému užívání sulfonylurey a metforminu.
Pacienti zařazení do studie nesměli být v minulosti léčeni inzulinem a museli při vstupu do studie vykázat hodnoty glykovaného hemoglobinu v rozmezí 7,0 až 10, 0 %, a to při užívání maximálně tolerovaných dávek metforminu a sulfonylurey po dobu alespoň čtyř měsíců. Všichni pacienti měli BMI (Body Mass Index) v hodnotě pod 40.
Pacienti byli náhodně rozděleni do tří léčebných skupin. V první skupině dostávali bifazický inzulin aspart (NovoMix 30) dvakrát denně, druhá skupina obdržela prandiální inzulin aspart (NovoRapid) třikrát denně, pacienti ve třetí skupině dostávali jednou denně (pokud to nestačilo, tak dvakrát denně) bazální inzulin detemir (Levemir). Pacienti si tyto injekční inzuliny aplikovali sami, pomocí inzulinového pera (FlexPen) – prandiální a bifazický inzulin těsně před jídlem, bazální inzulin v době večerního uléhání na lůžko. Pokud během prvního roku studie přetrvávaly neakceptovatelné hyperglykémie (přesáhly‑li koncentrace glykovaného hemoglobinu hodnotu 10,0 %, případně pokud byly dvě po sobě jdoucí hodnoty glykovaného hemoglobinu vyšší než 8,0 % po minimálně 24 týdnech studijní léčby) nebo pokud byly hodnoty glykovaného hemoglobinu po jednom roce vyšší než 6,5 %, protokol požadoval vyměnit sulfonylureu za další typ inzulinu. Oním druhým inzulinem, znamenajícím přechod na intenzifikovaný režim, byl v první skupině prandiální inzulin v době oběda, ve druhé skupině bazální inzulin v době uléhání na lůžko a ve třetí skupině prandiální inzulin v době snídaně, oběda a večeře.
Studie kopírovala běžnou klinickou praxi
Hodnocenými parametry byly koncentrace glykovaného hemoglobinu, procento pacientů s koncentrací glykovaného hemoglobinu 6,5 % a méně, počet hypoglykémií a podíl pacientů, u nichž došlo k nárůstu tělesné hmotnosti. Výsledky studie jsou opravdu zajímavé. Významný pokles koncentrací glykovaného hemoglobinu byl dosažen již v úvodu studie ve všech třech léčebných skupinách a udržel se po celou dobu jejího trvání. Přesto bylo u většiny pacientů nutno přistoupit k intenzifikaci režimu – tedy k výměně sulfonylurey za další inzulin, neboť dosažené hodnoty byly stále vyšší než hodnoty cílové. Podíl pacientů, u nichž bylo nutno sulfonylureu nahra‑
Dokončeni na str. A7
dit jiným typem inzulinu, se významně lišil mezi třemi léčebnými skupinami – šlo o 67,7 % pacientů ve skupině s bifazickým inzulinem, 73,6 % pacientů ve skupině s prandiálním inzulinem a 81,6 % pacientů s bazálním inzulinem, p = 0,002. Po třech letech trvání studie byl medián hodnot glykovaného hemoglobinu podobný u pacientů, kteří užívali bifazický inzulin (7,1 %), prandiální inzulin (6,8 %) i bazální inzulin (6,9 %), p = 0,28, ovšem rozdíl se projevil v distribuci.
Počet pacientů s hodnotami glykovaného hemoglobinu pod 6,5 % byl ve skupině užívající bifazický režim nižší (31,9 %) oproti skupině s prandiálním inzulinem (44,7 %), p = 0,006, i oproti skupině s bazálním inzulinem (43,2 %), p = 0,03. V případě, že pacientům byl po roční léčbě přidán další typ inzulinu, činily rozdíly 67,7 %, 73,6 % a 81,6 %, p = 0,002. Medián výskytu hypoglykémií na jednoho pacienta a jeden rok byl nejnižší ve skupině s bazálním inzulinem (1,7), následovala skupina pacientů s bifazickým inzulinem (3,0), nejvyšší výskyt hypoglykémií byl prokázán u pacientů s prandiálním inzulinem (5,7), p < 0,001. Přírůstek hmotnosti byl zaznamenán ve všech třech skupinách, avšak střední přírůstek hmotnosti byl nejvyšší u prandiálního inzulinu oproti ostatním inzulinovým režimům. Další rozdíly se týkaly výskytu hypoglykémií, který byl nejnižší ve skupině léčené bazálním inzulinem a nejvyšší v prandiální skupině.
Stručně lze tedy výsledky studie shrnout tak, že pacienti, kteří měli k perorální antidiabetické terapii přidaný bazální nebo prandiální inzulinový režim, prokázali lepší kontrolu diabetu, což se projevilo nižšími koncentracemi glykovaného hemoglobinu, a to v porovnání s pacienty s přidaným bifazickým inzulinem. V porovnání hypoglykemických epizod a přírůstku tělesné hmotnosti byly výsledky nejpříznivější ve skupině s bazálním inzulinem. Ve studii došlo celkem k 19 úmrtím, z toho ve 14 případech byla příčina kardiovaskulární (čtyři úmrtí v bifazické skupině, devět v prandiální skupině a jedno úmrtí v bazální skupině, p = 0,002).
Význam studie spočívá v několika výstupech. Její design byl zvolen tak, aby se co nejvíce podobal běžné klinické praxi – protokol by velmi pragmatický, s plánem kontrol po třech měsících, což imituje situaci v primární péči. Pozitivem byla i relativně dlouhá doba jejího trvání, navíc se podařilo dosáhnout 82% retence subjektů hodnocení po třech letech trvání studie, což je velice přijatelný výsledek. Výstupy podpořily současné doporučené postupy jasnými důkazy. Všeobecně je známo, že je vhodné při nedostatečné kontrole perorálními antidiabetiky přidat i u diabetiků druhého typu inzulin (a to v bazálním nebo prandiálním režimu). Ovšem dosud byla kvalitní data podporující tato doporučení spíše výjimečná, navíc ze studií kratšího trvání (do jednoho roku).
Proto má prezentovaná studie velký význam, neboť jednoznačně potvrdila, že intenzifikací inzulinového režimu lze dosáhnout optimálních koncentrací glukózy i glykovaného hemoglobinu až u dvou třetin dosud nekompenzovaných pacientů. Dále se ukázalo, že zvyšování dávek inzulinu během tříleté léčby bylo poměrně intenzivnější, než by se dalo předpokládat z dřívějších krátkodobých klinických studií, konkrétně bylo intenzivnější v režimu bazálního a prandiálního inzulinu oproti bifazickému inzulinu.
Výsledky dále potvrzují, že terapie inzulinem se má zahájit v bazální formě a pouze v případě, že to k uspokojivé kompenzaci nestačí, je vhodné přistoupit k intenzifikaci prandiálním inzulinem (tzv. bazálně‑prandiální režim).
V budoucích výzkumech bude potřebné zaměřit se na vztah mezi výskytem hypoglykémií a úmrtím z kardiovaskulární příčiny. Dalším neobjasněným momentem je podskupina pacientů, u nichž se ani při intenzifikaci léčby nepodařilo dosáhnout uspokojivé kompenzace diabetu. Je nutné dále prověřit, zda je tento stav spíše důsledkem fyziologických faktorů nebo životního stylu těchto pacientů (dieta, pohyb apod.) či přístupu jejich lékařů.
Zdroj: Medical Tribune