Kombinovaná léčba. Další možnost, jak snížit hodnoty LDL cholesterolu

Kardiovaskulární onemocnění mají stále smutné prvenství v celosvětové úmrtnosti. Přitom hlavní rizikový faktor – LDL cholesterol – je dnes již možno snížit množstvím přípravků. Pro pacienty, pro něž je léčba statiny neúčinná, je vedle finančně náročných inhibitorů PCSK9 ve hře řada dalších léků a jejich kombinací, jejichž používání ještě není úplně doceněno.

Touto problematikou se na kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC), který se konal od 27. do 30. srpna v Barceloně, zabývali odborníci na sympoziu podpořeném společností Mylan, nazvaném: Jsme připraveni snižovat LDL cholesterol za jakoukoli cenu?

„Dnes na základě celé řady klinických studií víme, jak velký vliv má LDL cholesterol (LDL-c) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, a víme i to, že čím dříve se nám podaří jeho koncentraci co nejvíce snížit, tím lépe,“ řekla v úvodu profesorka Lale Tokgözoglu z Hacettepe University v turecké Ankaře s tím, že i daleko pod koncentrací 1,8 mmol/l pokračují příznivé účinky léčby. Jak připomněla, výskyt vážných kardiovaskulárních onemocnění (KVO) klesá spolu s poklesem koncentrace LDL‑C dosaženým léčbou statiny, což dokládá metaanalýza dat 38 153 pacientů. Zatímco při koncentraci LDL‑C nad 4,9 mmol/l je riziko výskytu KVO 34,4 procenta, při koncentraci 2,6–3,4 mmol/l klesá na 16,7 procenta a při koncentraci LDL‑C pod 1,3 mmol/l je riziko výskytu KVO jen 4,4 procenta.

Jak dosáhnout požadované koncentrace LDL‑C?

Odborníci znovu potvrdili důležitost statinů a význam jejich používání v každodenní praxi, včetně toho, že spektrum jejich dávkování může být velice široké. V realitě však statiny vykazují značné rozdíly ve snižování koncentrace LDL‑C, což souvisí zejména s typem statinu a velikostí dávky, vliv zřejmě může částečně mít i pohlaví a etnická skupina.

V reálném životě situaci komplikuje vedle non‑adherence i závažnost onemocnění, zejména u starších pacientů, a přítomnost komorbidit. Jak ukázala studie DYSIS z roku 2012 u 22 063 pacientů z Evropy a Kanady léčených statiny (48 procent s již definovaným KVO a 39 procent s rozvinutým diabetem), cílových hodnot LDL‑C dosahuje jen 51,8 procenta pacientů, přičemž léčba zahrnovala i vyšší dávky statinů, specializovaný přístup a kombinovanou terapii. Zatímco nejnižší dávku statinů (5 mg denně) užívalo 11 procent pacientů, denní dávkou 10 mg bylo léčeno 41,2 procenta, dávkou 20 mg 37,7 procenta, 40 mg denně užívalo jen 8,3 procenta a 80 mg pouze 1,8 procenta pacientů. Kombinovaná terapie byla použita pouze u 11,9 procenta pacientů.

Pozitivní přínos terapie, který ukazuje řada studií, bude ale podle prof. Tokgözoglu v reálné praxi platit pouze tehdy, budou‑li pacienti správně dodržovat předepsanou léčbu, dosáhnou stanovené hodnoty LDL‑C a udrží si ji. Otázkou zůstává, proč je stále obtížné u některých pacientů dosáhnout potřebného snížení koncentrace LDL‑C. Přítomní se shodli, že k nejčastějším důvodům patří:

\\ nedostatečná adherence a compliance,

\\ poddávkování statinů,

\\ neadekvátní odpověď na léčbu statiny,

\\ nepředepisování kombinované terapie, je‑li v případě monoterapie statiny nedostatečná odpověď,

\\ zahájení terapie na velmi vysoké koncentraci LDL‑C u familiární hypercholesterolémie,

\\ intolerance/odmítání statinů.

Pro dosažení lepších výsledků je ze strany zdravotního systému třeba adekvátních doporučení, dostatek financí, podpora výzkumné a vzdělávací činnosti. Ze strany poskytovatelů je pak vedle znalostí třeba dostatek času a přístup ke zdrojům (finančním a personálním), přičemž nezbytností se stává multidisciplinární terapeutický tým. Od pacienta se očekává určité povědomí o problematice, spolupráce při léčbě a osobní zodpovědnost. Mezi nemocným a lékařem je kromě nezbytné vzájemné komunikace potřebná dostatečná podpora ze strany lékaře a zpětná kontrola pacienta.

Nezanedbatelné je ovlivnění životního stylu a dalších rizikových faktorů, jako je kouření nebo nedostatek fyzické aktivity. K základním doporučením proto patří, že zdraví dospělí by měli týdně strávit 150 minut fyzickou aktivitou střední zátěže nebo 70 minut náročnou aerobní aktivitou, případně jejich adekvátní kombinací. Fyzická aktivita se doporučuje i u lidí s nízkým rizikem KVO. Dále je třeba pátrat po kuřáctví, poučit pacienty o nutnosti ukončit kouření a nabídnout pomoc v odvykací léčbě. Zdravá strava stejně jako udržení si optimální hmotnosti patří k základní prevenci KVO.

Když statiny nestačí

Data studií ukazující souvislost mezi aterogenní dyslipidémií (zvýšený TG a/nebo nižší HDL‑C) a zbytkovým kardiovaskulárním rizikem podporují chápání dyslipidémie, a to kdykoli se vyskytne, jako potenciálního cíle pro intervenci. V řadě klinických studií, např. REVEAL, PROVE IT‑TIMI 22, ACCORD, bylo potvrzeno, že u pacientů se zvýšenou koncentrací triglyceridů a nižším HDL cholesterolem je pravděpodobnější přínos léčby kombinovanou terapií fenofibrátem a statiny, avšak je třeba počítat s různou individuální reakcí na tuto léčbu. Ve svém vystoupení prof. Michel Farnier, Lipid Clinic, Point Medical Clinic v Dijonu, shrnul limity léčby statiny.

Patří mezi ně:

\\ nedostatečné dosahování cíle,

\\ vysoké zbytkové riziko při léčbě statiny (sekundární prevence),

\\ variabilita odpovědí na léčbu statiny,

\\ nežádoucí účinky a nedostatečná spolupráce pacientů,

\\ riziko diabetu/kontrola glykémie.

Jak ukazuje analýza sedmi studií pomocí metody IVUS, jeden z pěti pacientů léčených statiny nedosahuje cílových hodnot koncentrace LDL‑C. Ve skupině hyporesponderů (snížení LDL‑C < 15 procent) převažují mladší pacienti s obezitou, převážně muži. V průběhu 18–24 měsíců u nich byla zaznamenána menší redukce celkového objemu aterosklerotického plátu, naopak u většiny došlo k jeho progresi.

„Klinické důsledky nedostatečné odezvy na statinovou terapii byly studiemi dobře zhodnoceny. Jaké jsou tedy dnes léčebné možnosti pro ty, kteří nedosahují potřebného snížení koncentrace LDL‑C? Určitě je to zvýšení dávky statinu. To má však své limity, jako mírný komplementární účinek na LDL‑C, riziko diabetu a nežádoucí účinky. A proto je nutné se posunout ke kombinované léčbě,“ zdůraznil prof. Farnier a připomněl, že současná strategie kombinované léčby zahrnuje:

\\ statin + ezetimib,

\\ statin + BAS (bile acids sequestrants, látky vážící žlučové kyseliny),

\\ statin + inhibitory PCSK9.

Mezi jinými uvedl výsledky studie HIJ‑PROPER, kde v případě monoterapie pitavastatinem došlo k příhodě u 37,7 procenta, přičemž ve skupině užívající kombinovanou terapii pitavastatinu s ezetimibem došlo k příhodě u 27,8 procenta pacientů (HR = 0,71; 95% CI 0,56–0,91; p = 0,006). Při snižování koncentrace LDL‑C je podle něho třeba vždy zvážit individuální odpověď na léčbu statiny, přičemž kombinovaná léčba statiny s ezetimibem by dnes měla být logickou volbou, nedaří‑li se dosáhnout snížení koncentrace LDL‑C monoterapií statiny.

Nocebo efekt u statinů

„Co vlastně je statinová intolerance? Bereme ji vážně a léčíme ji s rozvahou?“ zamyslel se prof. Eric Stroes z Academic Medical Centre v Amsterdamu. Podle něho dochází k selhání pravidelného užívání statinů zejména kvůli výskytu jejich nežádoucích účinků. Právě ty jsou nejčastějším důvodem k vysazení léčby. Studie přitom jasně ukazují, že přežití se snižuje u pacientů, kteří přerušili léčbu, a to dokonce i ve srovnání s těmi, kteří statiny denně vůbec léčeni nebyli.

Nejčastěji si pacienti v souvislosti s užíváním statinů stěžují na svalové příznaky (viz tabulku 1). Prof. Stroes se ve svém příspěvku zabýval vlivem médií a následným nocebo efektem. Uvedl například poznatky ze studie dánské populace, která ukazuje souvislost mezi negativními články o vlivu statinů a počtem pacientů, kteří ve stejném období přestali léky užívat. Z dat jednoznačně vyplývá, že každá negativní zmínka v tisku byla následována rostoucím počtem pacientů, kteří si vyzvedli pouze jeden předpis na léky. „Faktem je, že ví‑li pacient, že užívá statiny, je pravděpodobnější, že si začne stěžovat na svalové symptomy. Otázkou zůstává, zda je to zcela psychologická záležitost, nebo nikoli,“ říká a připomíná, že po roce začne více než 90 procent pacientů statiny užívat znovu.

Manipulace se statinovou intolerancí na základě algoritmů výrazně snižuje počet hodnocených pacientů. I podle prof. Stroese je tedy třeba zvážit další možnosti, kterými je vedle zvýšení dávek statinů na maximální tolerovanou dávku také kombinace statinů s ezetimibem. Data ze studií potvrdila, že u vysoce rizikových pacientů se statinovou intolerancí je optimální terapií pro 53 procent z nich léčba inhibitory PCSK9, léčba hypolipidemiky kombinovanými s ezetimibem funguje u 38–56 procent nemocných.

Role inhibitorů PCSK9

Prof. Tokgözoglu zdůraznila stále významnější roli inhibitorů PCSK9. Ty podle výsledků řady klinických studií z posledních let výrazně snižují koncentraci LDL‑C. Těchto inhibitorů je více, vývoj některých stále pokračuje, u jiných byl ukončen. Připomenuto bylo několik klinických studií se dvěma monoklonálními protilátkami –alirocumabem a evolocumabem, které potvrdily svůj účinek u vysoce rizikových pacientů, u nichž se statiny neosvědčily. „Došlo k signifikantnímu snížení koncentrace LDL cholesterolu až o 60 procent, což jsme dosud nikdy neviděli,“ zdůraznila.

Jeden z nejdůležitějších poznatků přinesla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie GLAGOV provedená u 968 pacientů s koronárním onemocněním na ustálené dávce statinů déle než čtyři týdny, s LDL‑C ≥ 2,0 mmol/l nebo 1,6–2,0 mmol/l v případě jednoho závažného nebo tří méně závážných rizikových faktorů. Primárním cílem bylo zjištění regrese při podávání evolocumabu. Při kontrole o 36 týdnů později se ukázalo, že bylo více regresí u pacientů, kteří byli léčeni inhibitory PCSK9, což potvrdily i výsledky z dalších kardiovaskulárních studií FOURIER, ODYSSEY, SPIRE I/II, kterými prošlo téměř 65 000 pacientů.

První z nich byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie FOURIER, zaměřená na pacienty s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění, kterým byl podáván buď evolocumab, nebo placebo. Výsledky ukázaly signifikantní snížení LDL cholesterolu o 59 procent. Relativní snížení rizika (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo mozková příhoda) u skupiny s PCSK9 dosáhlo 20 procent (HR = 0,80; 95% CI 0,73–0,88). Léčba se ukázala jako bezpečná a dobře snášená.

Inhibitory PCSK9 se v současné době používají v různých situacích a základní otázkou je, jakým pacientům tuto finančně náročnou léčbu předepisovat. Proto se EAS/ESC shodly na praktických doporučeních pro lékaře, podle nichž by měli takto být léčeni pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárních a aterosklerotických onemocnění a diabetem 2. typu, pacienti s heterozygotní a homozygotní FH a pacienti se statinovou intolerancí.

Shrnutí

„V praxi by se měly k léčbě nejprve používat statiny, a to až v maximální dávce, kterou pacient toleruje. Druhým krokem při nedosažení koncentrace LDL‑C < 1,8 mmol/l je zvážení kombinace s ezetimibem. Měli bychom vyzkoušet různé statiny a vyšší dávky a různě kombinované terapie, dříve než to vzdáme. V případě, že u rizikových pacientů stále nelze dosáhnout požadovaného snížení LDL‑C a udržet je, nebo při statinové intoleranci přichází další možnost, kterou je užití inhibitorů PCSK9,“ doporučuje prof. Tokgözoglu.

Všichni řečníci se shodli na významu statinů při snižování koncentrace LDL‑C a s tím souvisejícím klesajícím výskytu závážných kardiovaskulárních příhod. Zdůraznili data demonstrující, že v reálné praxi nebylo zdaleka dosaženo primárního cíle, tedy snížení koncentrace LDL cholesterolu, a to zejména kvůli nedostatečné adherenci k léčbě a nepřizpůsobení se správnému životnímu stylu, ale i kvůli nedostatečné farmakoterapeutické intervenci. „Přínosu léčby, který vidíme v randomizovaných studiích, dosáhneme v reálném životě jen tehdy, budou‑li pacienti spolupracovat a dodržovat předepsaný léčebný režim. Tím dosáhnou správné koncentrace LDL‑C a zůstanou na ní,“ shodli se přítomní.

Prezentovány byly další možné přístupy ke snížení koncentrace LDL, a to jak navýšení statinů na maximální tolerovanou dávku, tak užívání kombinované terapie, která by v budoucnu měla být využívána více (viz tabulku 2).

„Možností kombinované léčby je takové množství, že dnes by již za žádných okolností neměl pacient slyšet ‚zkusili jsme všechno‘,“ uzavřel sympozium profesor Stroes.

Zdroj: MT