Kombinovaná léčba – racionální přístup k diabetu 2. typu

Neočekávaný výsledek autoři interpretovali jako náhodný nález kvůli abnormálně nízké letalitě závažných kardiovaskulárních příhod ve skupině s monoterapií. Ve třech dalších epidemiologických studiích byly výsledky UKPDS potvrzeny, dokonce i po úpravě o potenciální vliv dalších faktorů, zatímco v jiných dvou studiích zvýšení mortality v souvislosti v kombinovanou léčbou prokázáno nebylo. Vliv kombinace inzulinových sekretagog a metforminu na dlouhodobé přežití u pacientů s DM2 tedy zůstával sporný. Navíc nebyly publikovány žádné studie zaměřené na porovnání jednotlivých sekretagog v kombinaci s metforminem z hlediska celkové mortality. V tomto kontextu přinesla významné výsledky observační kohortová studie sledující tříletou mortalitu více než 2 000 diabetiků 2. typu, z nichž část byla ambulantně léčena různými kombinacemi inzulinových sekretagog a metforminu, která byla publikována v loňském roce v časopisu Diabetes/Metabolism Research and Reviews (M. Monami a spol. Diabetes Metab Res Rev 2006;22:477–482; publikováno též elektronicky – www.interscience.wiley.com).

Design studie

Autoři z Oddělení gerontologie a geriatrie Kliniky neodkladné péče a chirurgie univerzity ve Florencii realizovali svou retrospektivní kohortovou studii se skupinou 2 002 ambulantních pacientů (1 004 žen, 998 mužů) s diagnózou DM2 stanovenou podle kritérií WHO z roku 1985, kteří byli vyšetřeni na oddělení pro diabetes a metabolická onemocnění Geriatrické kliniky univerzity ve Florencii mezi 1. lednem 1993 a 31. srpnem 2001. Jejich demografické a klinické údaje byly získány z klinických záznamů a zahrnovaly anamnézu s podrobnými informacemi o trvání diabetu, údaje o další současné farmakoterapii, hlavní kardiovaskulární rizikové faktory, kouření a další podstatné zdravotní údaje. Při první návštěvě byli pacienti vyšetření fyzikálně, byla zaznamenána tělesná hmotnost, výška a krevní tlak. Rovněž byl proveden standardní elektrokardiogram. Vzorek žilní krve k vyšetření lipidového profilu a koncentrace HbA_1c byl odebírán ráno nalačno. Kreatinin, celkový cholesterol, HDL cholesterol a triglyceridy byly měřeny automatizovaně (Aeroset, Abbott Laboratories), koncentrace HbA_1c byla stanovována vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Menarini Diagnostici, Itálie; horní hladina normální hodnoty 6,2 %). Mikroalbuminurie byla vyšetřována z 24hodinového sběru moče (horní hranice normálního rozsahu < 20 μg/min). Hypertenze byla stanovena, když pacient užíval antihypertenzivní léčbu a/nebo jestliže měl naměřený krevní tlak ≥ 140/90 mm Hg. Ledvinové selhání bylo definováno hladinou sérového kreatininu > 1,5 mg/100 ml. Onemocnění koronárních tepen (ICHS) bylo diagnostikováno, jestliže pacienti uváděli předcházející infarkt myokardu nebo anginu pectoris, anebo když byly na EKG nalezeny jednoznačné známky infarktu či ischémie dle Minnessotského hodnotícího systému. Komorbidity byly hodnoceny dle Charlsonova indexu. Informace o mortalitě ze všech příčin v období tří let od prvního vyšetření byly získány z Registračního úřadu města Florencie (matrika), kde jsou uloženy úplné a aktualizované záznamy všech obyvatel města. Údaje o pacientech, kteří se odstěhovali, byly zjištěny žádostí na příslušný matriční úřad v místě bydliště. Pro určení rozdílů v mortalitě mezi skupinami byla provedena Kaplan-Meierova analýza.

Charakteristika pacientů

Z 2 002 pacientů jich bylo 696 (34,8 %) v době prvního vyšetření léčeno kombinací inzulinových sekretagog (469 glibenclamid, 16 chlorpropamid, 17 gliclazid, 85 glimepirid, 109 repaglinid) a biguanidů (539 metformin, 157 fenformin). Celkem 273 (39,2 %) pacientů léčených kombinací sekretagog a biguanidů dostávalo také inzulin. Mezi pacienty, kteří nebyli léčeni kombinací sulfonylurey a biguanidů, bylo 188 (14,4 %) léčeno pouze sulfonylureou nebo repaglinidem, 358 (27,4 %) pouze metforminem, 538 (41,2 %) pouze inzulinem, 15 (1,1 %) kombinací inzulinu a sulfonylurey a 118 (9,1 %) kombinací inzulinu a metforminu. Osm pacientů (0,6 %) dostávalo akarbózu v kombinaci se sulfonylureou, čtyři nemocní (0,3 %) užívali thiazolidindiony a metformin, zatímco 77 pacientů (5,9 %) nedostávalo žádnou farmakologickou antidiabetickou léčbu. Jedinci s léčbou kombinací sekretagog a biguanidů měli signifikantně delší trvání diabetu, vyšší koncentraci triglyceridů, HbA_1c a signifikantně nižší koncentraci HDL cholesterolu.

Pacienti na kombinované léčbě častěji užívali inzulin a vykazovali signifikantně vyšší prevalenci hypertenze (62,2 % v porovnání s 55,1 %; p < 0,01), mikroalbuminurie (32,0 % vs. 20,1 %; p < 0,01), jaterních onemocnění (15,3 % vs. 8,0 %; p < 0,01) a centrální mozkové příhody v anamnéze (5,6 % vs. 4,5 %; p < 0,05). Nebyl pozorován žádný rozdíl ohledně současného nebo minulého kouření mezi pacienty léčenými kombinovanou léčbou a ostatními nemocnými (údaje nejsou zobrazeny).

Průměrná doba sledování byla 31,4 ± 10,4 měsíce. Na kontrolní vyšetření se nedostavilo 94 pacientů (4,6 %), jejich charakteristika však nebyla signifikantně odlišná od zbytku kohorty (údaje nejsou zobrazeny).

Výsledky

Za období tří let bylo zaznamenáno 295 úmrtí. Pacienti léčení kombinací sulfonyurey a biguanidů v době zařazení do studie vykazovali signifikantně vyšší úmrtnost v porovnání s ostatními nemocnými (5,2 % vs. 6,4 % za rok; p < 0,05). Byla provedena regresní analýza dle Coxe, v jejímž rámci byly jako faktory kovariance použity věk, trvání diabetu, skóre komorbidity dle Charlsona (CCS), BMI, celkový a HDL cholesterol, HbA_1c, léčba inzulinem, dávky metforminu, aspirinu, statinů a ACE inhibitorů a kombinovaná léčba sulfonylureou a biguanidy. I po úpravě o tyto potenciálně spolupůsobící faktory vykazovala kombinovaná léčba signifikantně vyšší míru mortality (p = 0,01). Léčba inzulinem byla spojena se zvýšenou mortalitou i po úpravě, zatímco vyšší dávky metforminu vykazovaly lepší přežití. I když byli z analýzy vyloučeni pacienti léčení inzulinem, kombinovaná terapie sekretagogy a biguanidy byla spojena s vyšší kumulativní mortalitou (14,1 % vs. 8,4 %; p < 0,05); tento rozdíl byl potvrzen multivariantní analýzou po úpravě o potenciálně spolupůsobící faktory (upr. OR 1,95 [1,04-3,62]; p < 0,05).

K ověření rozdílů v mortalitě mezi pacienty léčenými různými sekretagogy s kombinaci s biguanidy byla realizována Kaplan-Meierova analýza přežití pacientů léčených glibenclamidem, gliclazidem, repaglinidem a glimepiridem – v kombinaci s metforminem. Pacienti léčení kombinovanou léčbou s fenforminem nebo chlorpropamidem byli vyloučeni z analýzy vzhledem k nízkému počtu pacientů ve skupinách.

Léčba glibenclamidem byla spojena se signifikantně vyšší roční mortalitou (8,7 %) v porovnání s repaglinidem (3,1 %; p = 0,002), gliclazidem (2,1 %; p = 0,001) a glimepiridem (0,4 %; p < 0,0001); mortalita byla signifikantně vyšší u pacientů léčených repaglinidem a gliclazidem ve srovnání s glimepiridem (p = 0,024 resp. 0,035), zatímco mezi repaglinidem a gliclazidem nebyl pozorován rozdíl. Dokonce i když byly uváženy potenciální spolupůsobící faktory (včetně věku, trvání diabetu, indexu tělesné hmotnosti /BMI/, lipidového profilu, hodnoty glykovaného hemoglobinu HbA_1c, inzulinové léčby, dávky metforminu a Charlsonova skóre komorbidity CCS), mortalita zůstala signifikantně vyšší u pacientů léčených kombinací glibenclamidu a metforminu v porovnání s jedinci léčenými ostatními inzulinovými sekretagogy v kombinaci (OR při 95% CI: 2,09 [1,07;4,11]. Rovněž věk, HbA_1c a komorbidity byly nezávisle na sobě spojeny se zvýšenou mortalitou.

Jaké jsou závěry?

Zjištění některých dřívějších prací o zvýšené mortalitě ve spojení s kombinovanou léčbou DM2 některými kombinacemi sulfonylurey a biguanidu bylo potvrzeno také v této práci. Vzhledem k tomu, že šlo o vzorek pacientů léčených nízkými a velmi nízkými dávkami sulfonylurey a biguanidu v kombinaci, nelze vyšší mortalitu přičítat závažnějšímu průběhu onemocnění. V současnosti jsou tyto výsledky kontrolovány na větší skupině pacientů s podobnými charakteristikami. Autoři nicméně shrnují, že v jejich studii byly sulfonylureové léky s vyšší selektivitou pro beta receptory, jako jsou glimepirid a gliclazid, spojeny s nižší mortalitou při použití v kombinaci s metforminem než v kombinaci s glibenclamidem. K podrobnějšímu posouzení výsledků budou však nezbytné další analýzy a studie.

V diskusi připomínají, že různá sekretagoga mají odlišnou afinitu k receptorům sulfonylurey v myokardu. Řada studií in vitro a in vivo prokázala, že léky působící na ATP dependentní K+ kanály v beta buňkách rovněž interagují s podobnými kanály v myokardu a inhibují ischemický preconditioning. Tento fenomén by mohl být klinicky významný a mohl by vést ke snížené funkci myokardu u pacientů s ICHS. Některé epidemiologické studie prokázaly také vyšší mortalitu u diabetických pacientů léčených sulfonylureou na začátku infarktu myokardu. Je podstatné, že v rámci UKPDS bylo zjištěno, že kombinovaná léčba sulfonylureou a metforminem byla spojena se zvýšenou letalitou, bez zvýšení incidence ICHS. Dá se předpokládat, že léčba metforminem by mohla amplifikovat nežádoucí účinek inzulinových sekretagog na myokard – s účinkem na ATP dependentní K+ kanály. V této studii byly sulfonylureové přípravky s vyšší selektivitou k receptorům beta buněk, jako je glimepirid a gliclazid, spojeny s mnohem nižší mortalitou v kombinaci s metforminem než s glibenclamidem; výsledky repaglinidu se pohybovaly mezi těmito dvěma skupinami. Je zřejmé, že repaglinid, i když se váže na jinou část ATP dependentních K+ kanálů než sulfonylurea, nevykazuje větší selektivitu k beta buňkám. Je však nutno vzít v úvahu, že pacienti léčení repaglinidem mají – v porovnání s pacienty léčenými sekretagogy s dlouhodobějším účinkem – vyšší pravděpodobnost zvýšené postprandiální glykémie před léčbou, což by mohl být nezávislý prediktor mortality, který nebyl v této studii zvažován.

V rámci studie UKPDS byla prokázána signifikantní redukce mortality ze všech příčin při léčbě pacientů s nadváhou při užívání metforminu, tento výsledek byl dosažen při mediánu dávky metforminu 2 550 mg/den. Ve zde prezentované studii – po úpravě o doprovodné faktory – byla vysoká dávka metforminu spojena s nižší mortalitou, což je v souladu se studií UKPDS. Tyto výsledky je ovšem nutno interpretovat s opatrností, protože určité současné onemocnění ovlivňující mortalitu by mohlo zabránit v použití vysokých dávek metforminu u některých pacientů.

Kombinovaná léčba nízkými dávkami glibenclamidu a metforminu byla navržena jako možná terapie první volby pro pacienty, kteří mají nedostatečnou kontrolu glykémie při nefarmakologické léčbě. Současné údaje naznačují, že monoterapie vysokými dávkami by mohla být přínosná pro dlouhodobé přežívání. Je prokázáno, že vyšší dávky metforminu jsou spojeny s nižší mortalitou, navíc je nutno počítat s vyšší pravděpodobností interakcí mezi glibenclamidem a metforminem.

Prevence dlouhodobých komplikací diabetu vyžaduje přísnou kontrolu glykémie, která se ve většině případů nedá dosáhnout monoterapií. V praxi je často nutná kombinace metforminu a inzulinových sekretagog. Je pozoruhodné, že účinky této kombinované léčby, která je celosvětově předepisována většině pacientů s DM2 k omezení dlouhodobých komplikací diabetu, nebyly dosud předmětem důkladného výzkumu. Současné údaje však naznačují, že sekretagoga s nižší afinitou k ATP dependentním K+ kanálům myokardu by mohla být preferována v kombinaci s metforminem.

Konečnou odpověď na otázky týkající se působení různých kombinací léků na mortalitu mohou přinést jen výsledky randomizovaných klinických studií. Navíc existuje potřeba specifických studií k ozřejmění mechanismů, které stojí za možnými interakcemi metforminu a některých inzulinových sekretagog. Informace o specifické mortalitě, které nejsou v této studii k dispozici, by mohly být relevantní pro identifikaci mechanismů stojících za rozdíly ve výsledcích různých druhů léčby. Při výběru farmakoterapie pacientů s DM2 po neúspěšné monoterapii by však měly být brány v úvahu dokumentované epidemiologické údaje.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 9/2008, strana A12

Zdroj: