Kombinační studie už předcházejí schválení monoterapie

Přes veškeré pokroky v porozumění nádorovým procesům na molekulární úrovni je zatím jen ojedinělé, že použití jedné cílené látky stačí k dosažení dlouhodobé odpovědi nebo vyléčení. Heterogenita a plasticita většiny nádorů dosud nedovoluje slavit tak jednoznačné úspěchy. I proto se stále více hovoří o nutnosti kombinace různých přístupů.

Akcelerace vývoje v onkologické farmakoterapii je patrná i v tom, že ještě než nová léčiva vstoupí na trh, jsou již k dispozici první data o jejich efektivitě a bezpečnosti v kombinační léčbě. A velmi často jde i o inovativní přípravky různých výrobců, kdy je nutné složitě vyhovět požadavkům ochrany intelektuálního vlastnictví. Může se jednat o horizontální kombinace, kdy se léčba paralelně zaměřuje na různé onkogenní dráhy, vertikální kombinace, kdy je snahou zasáhnout dráhu na různých místech jejího průběhu, nebo o zacílení na jednu strukturu různými mechanismy.

Příkladem studie, které se na ASCO dostalo značné pozornosti, je práce hodnotící kombinaci dvou perorálních cílených léčiv – cediranibu a olaparibu. Prokázala, že současné podání těchto dvou léků signifikantně zvyšuje přežití bez progrese onemocnění u žen s rekurentním ovariálním karcinomem citlivým na chemoterapii založenou na platině. Tato studie druhé fáze byla hrazená z federálních zdrojů, sponzorem byl National Cancer Institute. Olaparib je přípravek, který ovlivňuje mechanismy reparace DNA. Inhibuje PARP (Poly ADP‑ribose polymerase), což je enzym s klíčovým významem pro opravu poškozených bází DNA. Zvýšená aktivita PARP je spojena s rezistencí nádorových buněk vůči genomickému stresu. Cílená inhibice PARP pak vede mimo jiné ke zvýšení senzitivity nádorových buněk vůči chemoterapii a radioterapii. Obzvlášť citlivé na PARP inhibici jsou nádorové buňky s preexistujícím defektem opravy dvojitého zlomu dvoušroubovice DNA, kam patří nádory prsu a také ovaria s mutací BRCA1/2. Cediranib pak inhibuje novotvorbu cév zásobujících nádor tím, že blokuje všechny tři formy receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR 1, 2, 3).

„Naše studie je první, kdy je u karcinomu vaječníků hodnocena kombinace PARP inhibitoru a léku, který brání novotvorbě cév v nádoru. Již preklinické modely ukázaly, že oba přístupy mohou působit synergicky,“ řekla hlavní autorka tohoto hodnocení Joyce Liuová z Dana‑Farber Cancer Institute v Bostonu s tím, že současným standardem systémové léčby nemocných s rekurentním karcinomem vaječníku je chemoterapie, která pacientku zatěžuje řadou nežádoucích účinků.

Studie byla designována, aby umožnila porovnání kombinace cediranib plus olaparib oproti monoterapii olaparibem. Vstoupilo do ní 90 žen s high‑grade serózním nebo BRCA mutovaným ovariálním karcinomem. Přežití bez progrese onemocnění ve větvi s kombinací dosáhlo 17,7 měsíce oproti 9 měsícům u olaparibu samotného. Rovněž ke zmenšení nádoru došlo častěji ve skupině s kombinační léčbou než s monoterapií olaparibem (80 versus 48 procent). Pět pacientek ve větvi s kombinací a dvě nemocné na monoterapii dosáhly kompletní remise.

Některé nežádoucí účinky, především vysoký tlak, únava a průjem, se vyskytovaly častěji u kombinace. Tyto potíže byly až na výjimky zvládnutelné symptomatickou léčbou, eventuálně redukcí dávky. Důležité je, že podle této studie se kombinace olaparibu a cediranibu jeví jako aktivní i u žen bez potvrzené BRCA mutace. Podle dr. Liuové zůstává otázkou, zda je současná léčba těmito dvěma léky efektivní i u žen, jejichž nádor je rezistentní k chemoterapii založené na platině.

První pozitivní studie u kombinace cílené léčby a imunoterapie

Další v tomto ohledu zajímavou studii na ASCO prezentoval onkolog českého původu Igor Puzanov, který působí na Vanderbilt Ingram Cancer Center v Nashvillu. Tato prezentace je pozoruhodná z několika důvodů – jednak jde o hodnocení kombinace hned tří léků, především je to ale první studie s kombinací cílené léčby a imunoterapie, která přináší pozitivní výsledky.

Do kategorie cílené léčby v tomto případě patří BRAF inhibitor dabrafenib a MEK inhibitor trametinib, na imunoterapeutickém působení je pak založen ipilimumab, protilátka proti CTLA‑4, která uvolňuje potenciál T‑lymfocytů při imunitní protinádorové odpovědi. Všechny tyto tři látky jsou v monoterapii již standardně používány v léčbě melanomu, kombinace dabrafenibu a trametinibu je schválena v USA a Austrálii.

Zdůvodnění, proč zrovna tyto tři léky spojit do kombinace, se nabízí. Cílené molekuly přinášejí rychlou a výraznou odpověď u většiny pacientů, ta však nebývá dlouhodobá. Na ipilimumab naproti tomu reaguje jen menší část pacientů, u mnoha z nich však remise trvá po léta, a tak se u nich opatrně začíná hovořit o klinickém vyléčení. Preklinická data pak koncept synergického působení této kombinace podporují.

Do této studie první fáze vstupovali nemocní s inoperabilním melanomem ve stadiu IIIc nebo IV, u nichž byla potvrzena mutace BRAF V600E nebo BRAF V600K. Podmínkou byl dobrý výkonnostní stav. Cílem bylo porovnat dvojkombinaci ipilimumabu s dabrafenibem oproti trojkombinaci ipilimumabu, dabrafenibu a trametinibu. Ve větvi s dvojkombinací nemocní dostávali 150 mg dabrafenibu dvakrát denně plus 3 mg/kg ipilimumabu ve čtyřech cyklech po třech týdnech (tedy maximální povolenou dávku obou léčiv). Po iniciaci léčby u prvních tří pacientů nebyly zaznamenány projevy toxicity limitující dávku (DLT), a tak se tato kohorta otevřela pro nábor dalších 30 nemocných. V době uzávěru dat pro analýzu prezentovanou na ASCO bylo takto léčeno osm nemocných (a stále bez potvrzené DLT). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly pyrexie, zimnice a hand‑foot syndrom. Bezpečnostní data u této skupiny pacientů vypadají velmi příznivě ve srovnání s již dřívějším hodnocením kombinace ipilimumabu a prvního inhibitoru BRAF vemurafenibu, kdy se ve studii první fáze u šesti pacientů z deseti objevila hepatotoxicita. „Nyní vidíme, že ovlivnění jaterních testů nebylo dáno vlastní blokádou BRAF, ale vlastnostmi konkrétního léčivého přípravku. U dabrafenibu jsme zvýšení transamináz zaznamenali pouze u jednoho nemocného a tato odchylka zareagovala na léčbu,“ uvedl I. Puzanov s tím, že léčba dvojkombinací byla dobře tolerována a neobjevily se nepředpokládané nežádoucí účinky. U všech šesti pacientů, u nichž zralost dat dovolovala analýzu, došlo k ústupu lézí. „Kombinace ipilimumabu a dabrafenibu se jeví jako vysoce aktivní, na úplné vyhodnocení efektivity je však příliš brzy,“ řekl I. Puzanov.

Sedm pacientů pak bylo zařazeno do kohorty s trojkombinací. Ta však byla zastavena, protože u dvou nemocných došlo ke kolitidě komplikované perforací – a právě střevní záněty jsou relativně častým nežádoucím účinkem ipilimumabu. Přidání trametinibu velmi pravděpodobně toto riziko zvýšilo. „Z preklinických modelů se přitom zdálo, že trametinib bude mít imunosupresivní efekt, což se ve studii nepotvrdilo. Současné podávání ipilimubabu a trametinibu je tedy podle všeho příliš riskantní, další studie by se ale měly zaměřit na sekvenční podávání těchto léků, kdy trametinib bude podán s dostatečným odstupem po zahájení léčby ipilimumabem,“ řekl I. Puzanov.

Zdroj: