Kombinační léčba HLP/DLP 2018

SOUHRN

Kombinační léčba hyperlipoproteinemií a dyslipidemií představuje moderní, účinný, ale bohužel málo používaný terapeutický postup v preventivní kardiologii. Ke snížení LDL cholesterolu (LDL‑C) jako primárního cíle léčby využíváme především kombinace ezetimibu a statinu. Tato léčba je podložena i důkazy z intervenčních studií. Kombinaci ezetimibu se statiny (atorvastatin, rosuvastatin i simvastatin) využíváme především u vysoce rizikových nemocných, u nemocných s diabetes mellitus i u nemocných s renálním onemocněním. V současnosti je to i léčba pro mnohé nemocné s familiární hypercholesterolemií a dalšími závažnými hyperlipoproteinemiemi. Nově budou zaváděny jako centrové léky do kombinace pro nemocné s vůbec nejzávažnějším onemocněním inhibitory proprotein‑konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9). V ovlivnění aterogenní dyslipidemie (DLP) a reziduálního rizika můžeme využít tradiční léčbu statiny a fibráty. (Kap Kardiol 2018; 10:9–16)

KLÍČOVÁ SLOVA 

ezetimib, statiny, fibráty, kombinační léčba, diabetes mellitus, renální postižení, kardiovaskulární riziko

Trochu historicky a trochu prakticky úvodem

Není to tak dávno, maximálně pár desítek let, kdy hypercholesterolemie (o dalších hyperlipoproteinemiích [HLP] a dyslipidemiích [DLP] nemluvě) byla vnímána jako biochemický nález, kterému není třeba věnovat pozornost. Rozhodně ne pozornost větší než doporučení typu: „Nejezte vajíčka a bůček.“ Tento podceňující názor měl částečně racionální podklad ve velmi omezených terapeutických možnostech a také v absenci dostatečných důkazů o snížení výskytu kardiovaskulárních onemocnění (KVO) léčbou poruch tukového metabolismu. Tato situace se zásadně změnila publikací a prezentací výsledků intervenčních studií s hypolipidemiky (především statiny) v 80. a 90. letech minulého století. Hyperlipoproteinemie a dyslipidemie jsou považovány za jeden ze zásadních rizikových faktorů (RF), jejich ovlivňování pak představuje jeden z nejvýznamnějších přístupů v prevenci KVO. Zejména farmakoterapie se rozvíjí rychlým tempem. Důkazů v primární i sekundární prevenci KVO má hypolipidemická léčba asi nejvíce v celé preventivní kardiologii. V současnosti tedy zbývá především racionální volba hypolipidemika (základem budou jistě statiny), výběr optimální dávky a také, nebo možná především, využití kombinační léčby.

Proč kombinace?

Důvodů k podávání kombinační léčby je hned několik. Tím prvním, který nás napadne, je prohloubení hypolipidemického účinku monoterapie. Druhou možností využití kombinační léčby je možnost použití nižších dávek léků a snížení výskytu nežádoucích účinků (které provázejí obvykle právě nejvyšší dávky). Dalším důvodem pro podání kombinace, či vhodnou indikací kombinační léčby je pak komplexní ovlivnění lipidového a lipoproteinového spektra.

Trochu jinou otázkou je komplexní kombinace, která má (ve fixní nebo volné formě) postihnout několik onemocnění současně. Příkladem budiž kombinace (třeba několika) hypolipidemik s antihypertenzivy, s antidiabetiky, antiagregancii i dalšími.

Jaké kombinace máme k dispozici?

Při kombinační léčbě HLP i DLP budeme samozřejmě vždy považovat za základ léčbu statiny. Dále se budeme rozhodovat především z hlediska ovlivnění lipidového spektra a samozřejmě také podle robustnosti důkazů, které ta či ona kombinace má z hlediska snížení výskytu KVO. Existují také skupiny nemocných, které reagují na určité kombinace lépe, eventuálně pro ně máme přesvědčivější důkazy. Tato fakta je při výběru rovněž třeba zhodnotit. Z kombinací uvedených v tab. 1 mají pro klinickou praxi v současnosti skutečný význam především kombinace statin + ezetimib a statin + fibrát. Velmi účinná kombinace statinu s inhibitorem PCSK9 není v době publikace tohoto článku reálně dostupná, protože ač byla schválena, zatím nemá stanovenou úhradu.

V dalším textu se pokusíme rozdělit kombinační léčbu podle zaměření na určitou složku lipidového spektra, zvláště se pak zaměříme na vybrané skupiny nemocných ve vysokém kardiovaskulárním (KV) riziku.

Kombinace ke snížení LDL‑C: Ezetimib, eventuálně další…

Do kombinace zaměřené na maximální snížení LDL cholesterolu (LDL‑C) patří ke statinu především ezetimib. Víme, že koncentrace cholesterolu v plazmě má svůj zdroj jak ve střevě (z potravy), tak ze syntézy v játrech. Ezetimib je blokátorem jedné z těchto cest, snižuje vstřebávání cholesterolu ve střevě. A inhibice resorpce potom nastartuje zvýšenou syntézu cholesterolu v játrech. A právě proto je nezbytné, abychom ovlivnili oba mechanismy současně. Blokádu syntézy cholesterolu „mají v popisu práce“ právě statiny. Kombinaci ezetimib a statin potom nazýváme „duální inhibicí“ (obr. 1).

Ezetimib měl po dlouhá léta velmi pozitivní data, která prokazovala jeho lipidové účinky. Ezetimib snižoval prakticky univerzálně LDL‑C o přibližně 20 %. Tento pokles byl potom zcela v souladu s pravidlem „šesti procent“ (zdvojnásobení dávky statinu vede k prohloubení „LDL‑lowering“ účinku, tedy k poklesu LDL‑C o 6 %) interpretován následovně: Základní dávka ezetimibu vede ke stejnému poklesu LDL‑C jako trojnásobná titrace statinu. To je pravda, ale řada kolegů, v zásadě právem, argumentovala, že jsou to „jen čísla“, ale ezetimib nemá data o ovlivnění KV příhod. První studií, která sice byla zaměřena v primárním cíli na ovlivnění aortální stenózy, byla studie SEAS. Ta prokázala pokles KV příhod po kombinaci simvastatinu s ezetimibem o 22 %. Dalším velmi významným projektem byla studie SHARP, která nabírala nemocné s chronickým onemocněním ledvin. Onemocnění ledvin jsou považována za velmi významné KV riziko (srovnatelné s rizikem, které přináší diabetes mellitus!). Ve studii SHARP došlo ke statisticky významnému poklesu KVO o 17 % (obr. 2).

Zcela zásadním projektem, který prokázal u nemocných po akutním koronárním syndromu (AKS) účinnost léčby kombinací statin a ezetimib, byla studie IMPROVE‑IT.

Studie IMPROVE-IT měla za cíl prokázat především účinnost ezetimibu, léku, jenž ovlivňuje vstřebávání cholesterolu a v důsledku významně snižuje koncentraci celkového cholesterolu a LDL‑C v séru, pro který však dosud chyběla „tvrdá data“, která by potvrzovala jeho schopnost pozitivně ovlivnit výskyt kardiovaskulárních (KV) příhod. Dalším cílem IMPROVE‑IT bylo hledání odpovědi na otázku, zda další snížení koncentrace LDL cholesterolu na hodnotu nižší než 1,8 mmol/l pomocí přidání ezetimibu k léčbě statinem dále sníží KV riziko. Neméně důležitý byl i průkaz bezpečnosti dlouhodobé léčby ezetimibem.

Do studie bylo zařazeno 18 144 pacientů s anamnézou AKS. Pacienti byli zařazeni do dvou větví, v první byl použit simvastatin 40 mg v monoterapii, ve druhé byla jako kombinační léčba použita kombinace simvastatinu s ezetimibem 40/10 mg (kterou známe jako fixní kombinaci INEGY^®).

Primárním cílovým ukazatelem studie IMPROVE‑IT je složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu nevedoucí k úmrtí, nefatální cévní mozkovou příhodu a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris či koronární revaskularizaci vyskytující se nejméně 30 dní po randomizaci. Během sedmi let trvání studie došlo u 32,7 % pacientů užívajících kombinační léčbu INEGY^® k manifestaci primárního cílového ukazatele ve srovnání s 34,7 % pacientů užívajících monoterapii simvastatinem (hazard ratio [HR] 0,936, p = 0,016). Tento statisticky významný rozdíl tedy prokazuje, že přidání ezetimibu k terapii statinem vede k dalšímu snížení KV rizika, resp. KV příhod. Ve studii IMPROVE‑IT byl počet nemocných, které je třeba léčit k zabránění jedné příhody (tedy NNT), 50.

Pokud srovnáme koncentrace LDL cholesterolu v obou léčebných větvích, vidíme, že střední koncentrace LDL‑C je 1,4 mmol/l v případě kombinační léčby vs. 1,8 mmol/l u monoterapie. Kombinační léčba snížila o 6,4 % relativní riziko KVO (obr. 3), a tím IMPROVE‑IT potvrdila léčebný účinek, který již dříve ukázaly studie se statiny. Jedná se tedy o potvrzení „LDL hypotézy“ rozvoje aterosklerózy a rovněž hypotézy, že pro LDL‑C platí „čím níže, tím lépe“. Zajímavé je rovněž to, že „aditivní“ pokles LDL po ezetimibu přináší stejný pokles KV příhod, jaký byl prokázán v metaanalýze statinových studií.

I v komentáři ke studii, který proslovil autor amerických guidelines dr. Stone, zaznělo jednoznačně, že kombinace simvastatinu a ezetimibu jsou nyní indikovány ke snížení LDL‑C u těch pacientů, kteří samotnou dietou nedosáhli snížení zvýšeného LDL‑C, a potažmo snížení KV rizika.

Kromě primárního cíle prokázala kombinace léků simvastatinu s ezetimibem ve srovnání s monoterapií další:

• Snížila incidenci cílového ukazatele složeného z úmrtí z jakýchkoli příčin, koronárních příhod, nefatální cévní mozkové příhody u 38,7 % pacientů vs. 40,3 % u pacientů léčených simvastatinem (HR 0,948, p = 0,034, N = 9 067).

• Snížila incidenci cílového ukazatele složeného z úmrtí z důvodu ischemické choroby srdeční, nefatálního infarktu myokardu a urgentní koronární revaskularizace s perkutánní koronární intervencí nebo provedením bypassu během 30 dní od randomizace na 17,5 % u pacientů užívajících kombinovanou léčbu INEGY^® vs. 18,9 % u pacientů léčených monoterapií simvastatinem (HR 0,912, p = 0,016).

• Snížila incidenci cílového ukazatele složeného z KV rizika, nefatálního infarktu myokardu, dokumentované nestabilní anginy pectoris, která vyžadovala hospitalizaci, z revaskularizací (koronárních tepen i jiných) a nefatální cévní mozkové příhody během 30 dní od randomizace na 34,5 % u pacientů užívajících kombinační léčbu vs. 36,2 % u pacientů léčených monoterapií simvastatinem (HR 0,945, p = 0,035, N = 9 067).

Ve výskytu nežádoucích účinků nebyl výrazný rozdíl mezi léčebnými skupinami, a to včetně myopatie, rhabdomyolýzy, nežádoucích účinků týkajících se žlučníku, zvýšení hodnot jaterních transamináz na více než trojnásobek a karcinomů. Bezpečnostní údaje ze studie IMPROVE‑IT potvrzují bezpečnostní data získaná z předregistračních sledování.

U 9 067 pacientů užívajících kombinaci ezetimib a simvastatin vs. 9 077 pacientů léčených monoterapií simvastatinem se vyskytla myopatie u 0,2 % vs. 0,1 %, nežádoucí příhody v souvislosti se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % vs. 3,5 %, cholecystektomie byla hlášena u 1,5 % vs. 1,5 %; zvýšení hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST) (větší nebo rovno trojnásobku horní hranice normy [ULN]) bylo hlášeno u 2,5 % vs. 2,3 % pacientů. Během sedmi let sledování pacientů byl karcinom hlášen u 10,2 % v obou léčebných větvích.

Studie IMPROVE‑IT přinesla pozitivní odpovědi na několik základních otázek a já se je na následujících řádcích pokusím shrnout.

• Přidání ezetimibu k léčbě statinem snižuje dále KV riziko.

• Léčba ezetimibem je bezpečná.

• LDL hypotéza platí, změnila se v LDL princip.

• Platí: Čím níže snížíme LDL‑C, tím lépe.

• Další snížení LDL‑C pod snížení dosažené statinem má význam a dále redukuje KV riziko.

Ezetimib tak představuje v současnosti lék volby, pokud chceme a potřebujeme prohloubit účinek statinu na LDL‑C. Použití ezetimibu je samozřejmě zahrnuto na prvním místě v kombinační léčbě ke snížení LDL‑C, kde se hovoří o ezetimibu a (obecně) statinu.

Ke snížení LDL‑C můžeme využít, především s ohledem na častý výskyt nežádoucích účinků jen omezeně, pryskyřice. Dostupné (střídavě v různých regionech světa) jsou cholestyramin, colestipol a colesevelam.

Trochu nevím, kam zařadit následující odstavec. Týká se léčby inhibitory proteinu transferujícího estery cholesterolu (CETP), tzv. trapiby. Tyto léky snižují LDL‑C o 20–30 % (i více), jejich hlavním cílem měl ale být HDL cholesterol (HDL‑C). Po stažení torcetrapibu (kvůli nežádoucím účinkům), evacetrapibu a dalcetrapibu (vzhledem k malému účinku) zůstával posledním zástupcem anacetrapib. Jeho účinky byly studovány v megastudii REVEAL. Výsledkem studie je „dosažení primárního cíle“, kterým bylo snížení cílového ukazatele složeného z úmrtí z KV příčin, infarktu myokardu, koronární revaskularizace u nemocných, kteří již byli léčeni statiny. REVEAL je randomizovaná, dvojitě zaslepená kontrolovaná studie, do které bylo zařazeno 30 000 pacientů starších 50 let a ve vysokém KV riziku. Medián léčby anacetrapibem (100 mg denně p.o.) k maximální tolerované dávce statinu činil čtyři roky. Bezpečnost léčby byla „očekávatelná“, včetně hromadění anacetrapibu v tukové tkáni.

Pozitivním výsledkem studie REVEAL vyjádřeným číselně je redukce primárního cílového ukazatele o 9 %.

Tento výsledek je jistě velmi zajímavý i z klinického hlediska. V současné době převážná většina studií prokazuje „non‑inferioritu“ a nějaké menší či větší plus nové léčby, ale skutečně pozitivních studií opravdu není mnoho. Na druhé straně je třeba uvést, že studie s 30 000 účastníky, která trvá přece jen dostatečně dlouhou dobu, má statistickou sílu podstatně větší než studie menší a kratší. Sám příliš nerozumím (ale opravdu nerozumím, to není politicky korektní vyjádření důvěry či nedůvěry) prohlášení MSD, že po prodiskutování s nezávislými odborníky se firma rozhodla přípravek neuvést na trh. Nevím, neznám náročnost výroby, ekonomické parametry ani složitost propagace nového přípravku v současné, pro hypolipidemika poměrně „šťastně bouřlivé“ době. Z medicínského hlediska si ale myslím, že lék, který v monoterapii i kombinaci se statinem má pozitivní data, by v naší praxi místo našel.

V současnosti se ale v preventivní kardiologii hodně hovoří především o ovlivnění aktivity PCSK9 (ať už monoklonálními protilátkami, či jinak) a další mechanismy léčby stojí trochu v pozadí. V kombinaci se statiny lze využít (zatím stále není stanovena úhrada, i když registrovány jsou více než rok) inhibitory PCSK9, konkrétně alirocumab a evolocumab. Jsou to velmi účinná hypolipidemika, která snižují LDL‑C o 50 % jak v monoterapii, tak v kombinaci se statinem. V současnosti máme k dispozici i výsledky první studie, studie FOURIER, která prokazuje již po velmi krátké době (medián podávání byl 2,2 roku) statisticky významné snížení výskytu KV příhod. Primární cílový ukazatel dosáhl statistické významnosti a výskyt KV příhod se snížil o 15 % (obr. 4). V každém případě je ale třeba zdůraznit, že inhibitory PCSK9 nejsou lékem pro každou hypercholesterolemii. Jsou a budou rezervovány pro pacienty s těžkou familiární hypercholesterolemií, pro nemocné v nejvyšším KV riziku a samozřejmě pro některé nemocné se statinovou intolerancí. Jejich podávání bude v ČR velmi pravděpodobně vázáno na síť specializovaných center.

Kombinace k ovlivnění aterogenní DLP (smíšené HLP)

Aterogenní dyslipidemie (ADLP) je charakterizována relativně normální nebo jen lehce zvýšenou koncentrací LDL‑C, ale současně se zvýšenou koncentrací triglyceridů a sníženou koncentrací HDL‑C. Populace LDL partikulí se liší od pacientů s normálními lipidy nebo s izolovanou hypercholesterolemií především kvalitou částic. U ADLP nacházíme převahu malých denzních LDL částic. Tyto částice jsou velmi aterogenní.

V léčbě ADLP mohou najít i v kombinační léčbě se statiny své místo také fibráty. Fibráty ovlivňují prakticky všechny složky lipidového spektra, nejvíce je jejich účinek prokázaný u triglyceridů. Pokud jde o ovlivnění KV příhod a KV rizika, je třeba skutečně uvážit, kteří pacienti mohou mít z léčby s fibráty užitek. U izolované hypercholesterolemie není podávání fibrátů indikováno ani rozumné. Naopak u nemocných s ADLP prokazujeme pokles KV příhod v obdobném procentu jako ve statinových studiích (obr. 5). Z fibrátů se v současné době celosvětově používá nejvíc (u nás zcela dominantně) fenofibrát. To, že fibráty nejsou „mrtvé“, dokumentuje i to, že se vyplatí vývoj nového léku této skupiny. Tento nejnovější fibrát, pemafibrát, je v současné době ověřován ve studiích prokazujících účinnost a bezpečnost, ale také ve velké morbiditně‑mortalitní studii, která studuje ovlivnění KV příhod. Je významné, že tato studie je uspořádána právě pro nemocné s ADLP. Proto lze předpokládat pozitivní výsledek. V medicíně bychom ale neměli něco dopředu předpokládat, ale měli bychom počkat na tvrdá data při prezentaci studie. U fibrátů bychom neměli zapomínat na jejich pozitivní účinky na některé komplikace diabetu, jako jsou retinopatie, nefropatie a také mikroangiopatie na dolních končetinách.

Komplexní ovlivnění lipidového spektra – komplexní kombinace hypolipidemik

Pokud je třeba ovlivnit všechny parametry tukového metabolismu u rizikových nemocných s těžkou komplexní HLP či DLP, využijeme v současnosti trojkombinaci statin + ezetimib + fibrát.

Specifické skupiny nemocných pro kombinační léčbu

Nemocní s diabetes mellitus

V současné době nikdo nepochybuje o tom, že pacienti s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) jsou ve velmi vysokém riziku rozvoje KVO. Je rovněž známo, že dvě třetiny diabetiků na KVO umírají. Je potom pochopitelné, že se diskutuje o tom, co lze pro tyto nemocné udělat ve snaze o zlepšení jejich prognózy. Léčba hyperlipoproteinemií a dyslipidemií představuje v tomto směru asi nejslibnější možnost. Velké intervenční studie u diabetiků, respektive subanalýzy jiných intervenčních studií u „podskupin“ nemocných s DM2T prokázaly pozitivní účinky hypolipidemické terapie z hlediska redukce kardiovaskulárních příhod.

Je třeba diskutovat v zásadě dvě otázky a pokusit se na ně odpovědět i terapeuticky, v tomto sdělení pak především kombinační léčbou.

• Koncentrace LDL‑C není sice u nemocných s DM2T obvykle zvýšena dramaticky, přesto její zvýšení představuje významné kardiovaskulární riziko. Cílové hodnoty LDL‑C jsou samozřejmě u nemocných s DM2T nižší než v běžné populaci, a i proto vysoké procento diabetiků těchto cílových hodnot nedosahuje. V každém případě je pak nutná intenzivní terapie

• U nemocných s DM2T, ale také u nemocných s metabolickým syndromem se typicky projevuje vysoké zastoupení výše zmíněných a vysoce aterogenních „malých denzních LDL částic“. I když je tedy celková koncentrace LDL zvýšená jen mírně, nebo je dokonce normální, aterogenní potenciál LDL je vysoký. Navíc je snížen HDL‑C a objevují se zvýšené koncentrace triglyceridů. Hovoříme o reziduálním riziku.

V každém případě pak platí, že LDL cholesterol je primárním cílem terapie dyslipidemie u nemocných s DM2T i u nemocných s metabolickým syndromem. Pro toto tvrzení pak najdeme důkazy nejen v experimentálních pracích, ale opět i ve výsledcích intervenčních studií. Např. studie TNT jednoznačně prokázala, že agresivnější léčba k nižším hodnotám LDL‑C byla spojena právě u skupiny diabetiků a u nemocných s metabolickým syndromem s výraznou redukcí kardiovaskulárních příhod. Není tedy sporu o tom, že pro snižování LDL‑C platí i u diabetiků hypotéza: „Čím níže, tím lépe“.

Z předchozího pak už vcelku logicky vyplývá otázka, jakým způsobem LDL‑C snižovat? A není také žádnou novinkou uvést, že převážná většina důkazů z velkých intervenčních studií je založena na léčbě statiny. Statiny byly první léky dramaticky snižující LDL v klinické praxi. V současné době se však z celé řady důvodů dostává do popředí zájmu léčby HLP a DLP kombinační léčba, která využívá ezetimib jako „on top“ terapii ke statinu. Kombinace ezetimibu a statinu je účinná a bezpečná. Platí to i u nemocných s DM2T a s metabolickým syndromem. Data i pro nemocné s DM přinesla studie IMPROVE‑IT. Jestli studii hodnotíme celkově jako pozitivní, nejvíce jsou vyjádřeny výsledky právě u diabetiků (obr. 6).

Tento výsledek u předdefinované skupiny pacientů s DM se stal velmi diskutovaným tématem. Podle subanalýzy těžili nemocní s DM jednoznačně z kombinační léčby nejvíce (pokles primárního cílového ukazatele o 14 %). Je pravdou, že větší užitek diabetiků byl popisován nejen ve studii IMPROVE‑IT, ale třeba i ve studii SHARP. Podkladem by mohl být fakt, že diabetici vstřebávají snáze cholesterol ve střevě a ezetimib je u nich ještě více účinný. Někteří dogmaticky argumentují, že ezetimibem se mají léčit pouze diabetici, což jistě neodpovídá realitě. V prvé řadě je ale třeba doporučit kombinační léčbu ezetimib a statin ke zvážení u většiny diabetiků.

Pokud jde o ovlivnění reziduálního rizika a léčbu aterogenní DLP, zůstávají jako doplněk k základní léčbě statinem fibráty. I když „fibrátová“ data nejsou tak jednoznačně pozitivní jako pro statiny, lze i u fibrátů bez diskuse nalézt pozitivní data pro skupinu nemocných s nižší koncentrací HDL‑C a vyššími koncentracemi TG. Tomu odpovídá i obecná každodenní praxe, ve které se kombinace statin + fibrát běžně používá.

U nás běžně užívaná kombinace statin + fenofibrát je účinná a bezpečná. Ve studii SAFARI ani ve studii ACCORD nebyl zaznamenán významný nárůst myopatií po kombinaci simvastatinu s fenofibrátem. Naopak studie SAFARI potvrdila pozitivní změny lipidového spektra, včetně snížení aterogenních „malých denzních“ LDL částic a studie ACCORD prokázala pozitivní trendy u podskupiny nemocných s nízkou koncentrací HDL‑C a zvýšenými koncentracemi TG. Výsledky těchto studií vedly k rozšíření podávání kombinace statin + fibrát dokonce i v USA.

Lze konstatovat, že kombinace fenofibrátu a simvastatinu má své racionální a daty podložené opodstatnění, minimálně u skupiny nemocných s aterogenní DLP.

Nemocní s renálním postižením

Onemocnění ledvin jsou považována za velmi významný rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. Léčba statiny nebyla u těchto onemocnění ve světle studií v redukci rizika příliš úspěšná. Výše zmíněná studie SHARP (kombinace statin + ezetimib) přinesla pozitivní výsledky (viz výše a viz též obr. 2).

Nejrizikovější nemocní

V současné době je obtížné dosáhnout v jakékoliv studii, v dobře léčené populaci nějakého dramatického poklesu, srovnatelného s prvními statinovými projekty. Na druhé straně nelze opominout fakt, že čím vyšší riziko, tím vyšší užitek z léčby. Samozřejmě nemocný s ICHS a DM představuje riziko nejvyšší, stejně jako riziko (a pak i užitek) stoupá s věkem a samozřejmě s přítomností dalších rizikových faktorů. Je pak logické, že redukce rizika ve studii je nejvyšší u nemocných, kteří mají nejvyšší riziko. Na obr. 7 je vidět, že i podle nového rizikového skóre TIMI je k zabránění jedné příhody třeba léčit v nejrizikovější skupině s kombinací více rizikových faktorů pouze 16 nemocných, u středního rizika je to pak číslo významně vyšší – 45.

Poznámka na závěr

Jestli považujeme za dnes v každodenní praxi asi nejvýznamnější kombinaci současné podání statinu a ezetimibu, musíme zmínit jednu důležitou otázku. Někteří uvádějí, že nejtvrdší data existují především pro kombinaci simvastatinu s ezetimibem. Pro kombinaci ezetimibu s rosuvastatinem či atorvastatinem máme evidenci opravdu menší. Protože je však prokázán jednoznačně vztah mezi poklesem KV příhod a poklesem LDL‑C, musíme být konzistentní i v otázce kombinační léčby. V klinické praxi používáme kombinaci především ezetimibu s nejúčinnějšími statiny, jako jsou rosuvastatin a atorvastatin.

Poděkování:  Práce byla podpořena grantovými projekty: AZV 15‑28876A, AZV 15‑28277A, IAS – Pfizer IGLC Grant. Článek vznikl za částečné podpory projektu ScreenPro FH.

LITERATURA

1. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769–1818.

2. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidemia. Eur Heart J 2016;37:2999–3058.

3. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al., for the IMPROVE‑IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387–2397.

4. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al., for the SEAS Investigators. Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis, N Engl J Med 2008;359:1343–1356.

5. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo‑controlled trial, Lancet 2011;377:2181–2192.

6. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al. Impact of dual lipid‑lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE‑IVUS trial. J Am Coll Cardiol 2015;66:495–507.

7. Puri R, Nissen SE, Ballantyne CM, et al. Factors underlying regression of coronary atheroma with potent statin therapy. Eur Heart J 2013;34:1818–1825.

8. Bolorunduro O, Cushman C, Kapoor D, et al. Comparison of coronary atherosclerotic plaque burden and composition of culprit lesions between cigarette smokers and non‑smokers by in vivo virtual histology intravascular ultrasound. J Invasive Cardiol 2015;27:354–358.

9. Tsujita K, Yamanaga K, Komura N, et al. Lipid profile associated with coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome: subanalysis of PRECISE‑IVUS trial. Atherosclerosis 2016;251:367–372.

ADRESA PRO KORESPONDENCI 

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e‑mail: rcesk@lf1.cuni.cz

Zdroj: MT