Kombinace, ve které se tradice potkává s inovací
V léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) dochází v poslední době ke změně některých zažitých postupů. Inhalační kortikosteroidy dnes jsou (i podle posledních českých doporučení) považovány za fenotypově specifickou léčbu – jsou tedy indikovány jen u některých úžeji vymezených skupin nemocných. Naopak stále širší prostor v léčbě pacientů s CHOPN dostává duální bronchodilatační léčba, tedy medikace podáváním dvou léků s rozdílným mechanismem účinku, jejímž cílem je zajištění pokud možno trvalého rozšíření dýchacích cest. Hovořilo se o tom i na setkání specialistů na léčbu CHOPN, které nedávno ve Vídni uspořádala společnost Boehringer Ingelheim.
Negativní dopad chronické obstrukční plicní nemoci na pacienty, jejich blízké i na celou společnost bývá často podceňován. Prognóza nemocných s těžkou formou CHOPN je přitom horší než u některých pokročilých onkologických onemocnění. A jde také o onemocnění časté – odhaduje se, že minimálně středně těžkou formou CHOPN trpí každý desátý člověk nad 40 let věku. Ve středu terapeutického algoritmu v tomto případě stojí bronchodilatační léčba. Na její optimalizaci se zaměřilo sympozium, na které se do Vídně sjeli specialisté na respirační medicínu z celého středoevropského regionu. „Účinná bronchodilatace pacientům poskytuje úlevu od symptomů (zejména dušnosti), zlepšuje jejich výkonnost, redukuje hyperinflaci. Bronchodilatancia jsou jediné léky, které dokáží přerušit bludný kruh CHOPN, kdy pacienti kvůli dušnosti snižují svou fyzickou aktivitu, což jen roztáčí spirálu vedoucí k dalším negativním dopadům. Naším cílem je udržet dýchací cesty co nejvíce otevřené po co nejdelší dobu – tedy něco, co bychom mohli nazvat farmakologický stenting,“ řekl zde prof. Roland Buhl, přednosta pneumologické kliniky na univerzitě v německém Mainzu.
Dvě cesty, které má smysl propojit
V současnosti se pro takovou dlouhodobou dilataci průdušek uplatňují dvě hlavní skupiny bronchodilatancií: léčivé přípravky ze skupiny LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist), které tlumí cholinergní aktivitu především přes zablokování muskarinového receptoru M3, a LABA (Long Acting Beta‑2 Agonists), které se váží na receptory beta‑2 hladké svaloviny dýchacích cest. Konečným důsledkem působení obou lékových skupin je relaxace svaloviny dýchacích cest. „Ovlivnění beta‑2 receptorů i působení na muskarinové receptory se navzájem může doplňovat,“ řekl prof. Buhl. A platí to podle něj nejen pro mechanismus účinku, ale i pro místo působení: „Anticholinergní léčba více ovlivňuje proximální části dýchacích cest, beta‑2 agonisté se uplatňují spíše v distálních částech.“
Na sympoziu byla představena nová fixní kombinace dvou účinných látek, která rozdílné mechanismy ovlivňování bronchodilatace využívá. První z nich je tiotropium. Tato široce využívaná molekula s velmi dlouhou disociací patří mezi léky ze skupiny LAMA. Druhou část přípravku představuje molekula ze skupiny LABA, konkrétně beta‑2 mimetikum olodaterol. Fixní kombinace tiotropia a olodaterolu na trh vstupuje pod názvem Spiolto. Účinné látky jsou v tomto případě aplikovány prostřednictvím moderního inhalačního systému Respimat. Přípravek Spiolto představuje důležitý příspěvek k terapeutickým možnostem v léčbě CHOPN. Tato kombinace dává smysl z mnoha důvodů. Tiotropium v podobě léčivého přípravku Spiriva disponuje velkým množstvím klinických studií, zejména ale také několikaletou praktickou zkušeností s jeho používáním v reálném životě při léčbě pacientů s CHOPN. A olodaterol byl vyvíjen za účelem co nejlépe podtrhnout a doplnit účinky tiotropia. To platí i pro jeho farmakokinetické vlastnosti – mimo jiné má mimořádně rychlý nástup účinku, kolem pět minut. Můžeme tedy říci, že se zde potkává tradice s inovací,“ řekl prof. Buhl a dodal: „I jinde v medicíně se potvrdilo, že než zvyšovat dávku jednoho léku, je lépe přidat lék jiný s komplementárním účinkem. Pozorujeme to při léčbě hypertenze nebo například také v diabetologii. Léčba CHOPN není výjimkou. Dvě látky podávané v menší dávce jsou tolerovány lépe než navýšení dávky jedné z nich až k hranici toxicity. Přidat LAMA k LABA je lepší koncept než zvyšovat dávku beta‑2 agonisty až do chvíle, než se objeví tachykardie.“
Léčba duální kombinací LAMA + LABA je v souladu s guidelines
Potenciál pro využití takové duální kombinace je široký. Poslední vydání léčebných doporučení GOLD (Globální iniciativy pro CHOPN) doporučuje jako základ léčby všech pacientů s CHOPN dlouhodobě působící anticholinergní bronchodilatancia nebo dlouhodobě působící beta‑2 agonisty u všech pacientů s CHOPN s výjimkou těch, kteří spadají do kategorie A, kde tyto léky představují druhou možnou formu terapie. U všech těchto nemocných je také možné využít fixní kombinaci těchto dvou látek v jednom inhalačním systému.
Fixní kombinace tiotropia a olodaterolu prochází extenzivním programem klinického hodnocení třetí fáze TOvi‑ TO. Patří do něj také studie VIVACITO s 219 pacienty, která se zaměřila na sledování 24hodinového profilu plicních funkcí. Studie srovnávala vliv kombinace tiotropia a olodaterolu s monoterapií olodaterolem, monoterapií tiotropiem a také placebem po dobu šesti týdnů. Nemocní byli rozděleni do šesti ramen – s placebem, s tiotropiem 2,5 μg, s tiotropiem 5 μg, s olodaterolem 5 μg, s fixní kombinací tiotropia 2,5 μg a olodaterolu 5 μg a s fixní kombinací tiotropia 5 μg a olodaterolu 5 μg, vše v inhalačním systému Respimat.
„Kratší trvání studie je dáno mimo jiné i tím, že etické komise nám dnes již nedovolí léčit po delší dobu pacienty s CHOPN placebem,“ vysvětlil prof. Buhl a pokračoval: „Již tady při podávání kombinace vidíme něco, co bychom před dvaceti lety považovali za nemožné – zvýšení hodnoty parametru FEV1 oproti placebu o 350 ml půl hodiny po podání dávky a o 200 ml těsně před podáním další dávky medikace (parametr trough FEV1). Nebyl přitom pozorován velký rozdíl v těchto parametrech mezi dvěma dávkami tiotropia, což opět ukazuje na to, že navyšování dávky jednoho bronchodilatancia další prospěch nemocnému nepřináší.“
Jak poznamenal další investigátor programu TOviTO profesor Matjaž Fležar, přednosta Kliniky respiračních onemocnění a alergologie ve slovinském Golniku, je přitom těžké prokázat superioritu jakékoli léčby, pokud je komparátorem tak úspěšná molekula jako tiotropium.
Další ze studií, které spadají do vývojového programu TOviTO, je studie TONADO. Ta již trvala jeden rok (resp. 52 týdnů) a vstoupilo do ní přes pět tisíc pacientů s CHOPN. Porovnávala kombinaci tiotropia a olodaterolu oproti těmto dvěma molekulám v monoterapii a potvrdila, že bronchodilatační efekt kombinace se udržel po celé roční sledování.
Prokázala také, že při léčbě fixní kombinací se nemocní méně uchylují k záchranné medikaci. „Skoro každý pacient s CHOPN má v kapse inhalátor s krátkodobě působícím bronchodilatanciem. To, kolikrát je použije, nám ukazuje, jak moc je jeho onemocnění pod kontrolou,“ vysvětlil prof. Buhl.
Další analýza ukázala, že léčba kombinací tiotropium + olodaterol je účinná u všech skupin pacientů rozdělených do kategorií B, C, D podle GOLD klasifikace. Rychlý nástup účinku olodaterolu je přitom zachován i tehdy, pokud je podáván v jednom inhalačním systému s tiotropiem.
Exacerbace je jako infarkt pro kardiaka
Jedním z hlavní cílů léčby CHOPN je snížení počtu a stupně závažnosti exacerbací. „Exacerbace pro nemocného s CHOPN představují něco jako infarkt myokardu pro kardiaka. Jejich prevence je tedy naprosto klíčová pro další osud nemocného,“ řekl prof. Buhl. Ve studii TONADO nebylo ovlivnění exacerbací kombinací tiotropium + olodaterol cílovým sledovaným ukazatelem. Definitivní odpověď na otázku, jaký má nová kombinace potenciál pro ovlivnění tohoto parametru, poskytne studie DYNAGITO. Ta právě probíhá a je plánováno do ní zařadit přes sedm tisíc pacientů s CHOPN. „Jde o velmi ambiciózní klinickou studii, ve které je už primárním sledovaným cílovým ukazatelem snížení středně těžkých až těžkých exacerbací za rok,“ komentoval profesor Kirill Zykoff, vedoucí pneumologické laboratoře na Moskevské státní univerzitě, a dodal: „Každá exacerbace zvyšuje riziko úmrtí a zkracuje interval mezi dalšími exacerbacemi. Dopočítat se exacerbací u konkrétního nemocného přitom nemusí být jednoduché. Velká část z nich není vůbec v dokumentaci nemocných podchycena – lékař se o nich prostě nedozví. Na druhou stranu někdy nejde o exacerbaci CHOPN, ale o zhoršení některé z komorbidit, které jsou u starších pacientů s CHOPN časté. Nezřídka se jedná o astma, srdeční selhání nebo i deprese.“
Kombinace nezvyšuje toxicitu
Analýza bezpečnostních dat ukázala, že ze spojení obou modalit neplyne žádná dodatečná toxicita. „Když umíte pracovat s LAMA a s LABA zvlášť, nepřináší léčba jejich kombinací žádné další riziko, které byste vy a vaši nemocní nemohli očekávat. U velké části pacientů bývají přítomna přidružená kardiovaskulární onemocnění. Také pacienti s těmito komorbiditami byli ve vývojovém klinickém programu TONADO zařazeni. Léčba je bezpečná také pro pacienty, kteří již užívají beta‑ ‑blokátory pro léčbu kardiovaskulárních komorbidit. Tito pacienti tvořili asi deset procent celého souboru. Při léčbě kombinací tiotropium + olodaterol můžeme používat jakoukoli medikaci, kterou náš pacient potřebuje z důvodu kardiovaskulárního onemocnění, jediným omezením je nutnost vybírat kardioselektivní beta‑ ‑blokátory,“ dodal M. Fležar a ocenil, že studie TONADO má velmi blízko k reálné klinické praxi: „Téměř každý pacient, který se objevil v mé ordinaci, mohl být zařazen. Většina studií nám dává data jen o určité, pečlivě vybrané subpopulaci, to ale není tento případ.“
Poslední část programu TOviTO představují dvě studie, jejichž závěry byly koncem září roku 2015 zveřejněny na kongresu Evropské respirační společnosti (ERS) v Amsterdamu. První z nich, OTEMTO s 1 550 pacienty, trvala tři měsíce (opět mimo jiné kvůli kontrolní placebo větvi) a primárním sledovaným cílovým ukazatelem v ní byla kvalita života (hodnoceno dotazníkem St. George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ). Nemocní dostávali placebo nebo fixní kombinací tiotropia 2,5 μg a olodaterolu 5 μg nebo fixní kombinací tiotropia 5 μg a olodaterolu 5 μg nebo tiotropium 5 μg, vše v inhalačním systému Respimat.
I při tomto hodnocení byla kombinace tiotropium + olodaterol ve vyšší dávce lepší než monoterapie tiotropiem a placebo. „Nejen pacienti, ale i ti, kteří se starají o své blízké s CHOPN, mají nízkou kvalitu života. Sdělení z této studie je tedy důležité pro všechny členy rodiny, kteří žijí společně s pacienty s pokročilou formou CHOPN,“ upozornil Matjaž Fležar. Ve studii OTEMTO vedlo podávání fixní kombinace tiotropium + olodaterol ve vyšší dávce také k signifikantnímu zlepšení indexu dušnosti (Transition Dyspnea Index – TDI) jak oproti placebu, tak proti tiotropiu. „Dušnost je přitom silnějším prediktorem mortality než plicní funkce,“ dodal M. Fležar.
V Amsterdamu byla rovněž publikována studie ENERGITO, do které vstoupilo 229 pacientů. Tato studie porovnávala čtyři léčebné režimy: fixní kombinaci tiotropia 2,5 μg a olodaterolu 5 μg jednou denně, fixní kombinaci tiotropia 5 μg a olodaterolu 5 μg jednou denně, fixní kombinaci salmeterolu 50 μg a flutikasonu 500 μg dvakrát denně a fixní kombinaci salmeterolu 50 μg a flutikasonu 250 μg dvakrát denně. Kombinace tiotropium + olodaterol mimo jiné vedla ke 42% zlepšení trough FEV1 v porovnání s dvakrát denně podávanou fixní kombinací salmeterol/flutikason.
„Studie ENERGITO je podle mého názoru mimořádně důležitá z hlediska něčeho, co můžeme nazvat změnou paradigmatu léčby CHOPN směrem od inhalačních kortikosteroidů k bronchodilataci. Kombinace LABA + LAMA zde potvrdila svou superioritu v porovnání s kombinací salmeterolu a inhalačního kortikosteroidu flutikasonu,“ uvedl prof. Buhl.
Některým datům, která za touto změnou stojí, se věnoval profesor Marc Miravitiles, pneumolog z univerzitní nemocnice Vall d’Hebron v Barceloně. Upozornil na to, že inhalační kortikosteroidy by měly být vyhrazeny jen pro nemocné s určitým fenotypem CHOPN (pacienti s častými exacerbacemi a přítomností astmatické složky onemocnění). Jejich indikace z velké části stojí na prokázané eosinofilii v indukovaném sputu (případně elevaci oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu – hodnota FeNO). V praxi jsou však nasazovány až příliš plošně. Podle recentní metaanalýzy, kterou epidemiolog P. Ernst zveřejnil letos v European Respiratory Journal, přitom inhalační kortikosteroidy nemají žádný efekt na přežití, který by byl nezávislý na dlouhodobě působících bronchodilatanciích, a jejich vliv na redukci závažných exacerbací je nejasný.
V této souvislosti Marc Miravitiles zmínil studii WISDOM, kterou H. Magnussen publikoval v časopise New England Journal of Medicine v roce 2014. Ta se zaměřila na to, co se děje s frekvencí exacerbací u pacientů s CHOPN po vysazení inhalačních kortikosteroidů (IKS). V této studii bylo přibližně 2 500 pacientů s těžkou až velmi těžkou formou CHOPN (GOLD 3, 4) nejprve po dobu šesti týdnů léčeno trojkombinací tiotropia, salmeterolu a inhalačního kortikosteroidu flutikasonu. Poté byli nemocní randomizovaně rozděleni do dvou skupin – první pokračovala v nastavené terapii, druhé byl flutikason ve třech krocích vysazen. Primárním cílovým ukazatelem byl čas do první středně těžké až těžké exacerbace vyžadující hospitalizaci. V tomto ohledu se neprokázalo, že by nemocní, u kterých byl IKS postupně vysazen, trpěli častějšími exacerbacemi v porovnání s pacienty, u kterých se v léčbě IKS pokračovalo. „Plicní funkce ve skupině pacientů s vysazenou léčbou IKS poklesly jen mírně. Navíc se tento pokles po šesti týdnech zastavil a nebyl doprovázen zhoršením symptomů,“ komentoval Marc Miravitiles.
Tři jednoduché otázky, které může položit každý
Aby bylo možné pacienty léčit, je ale nutné je co nejdříve správně diagnostikovat. K tomu až příliš často dochází pozdě. Ve Vídni na to upozornil profesor Arschang Valipour, vedoucí programu léčby CHOPN v Nemocnici Otto Wagnera ve Vídni: „V praxi bohužel nevyužíváme příležitosti k časnému podchycení nemocných s CHOPN. Z výsledků rozsáhlé v loňském roce publikované retrospektivní studie vyplynulo, že ačkoli plných 85 procent pacientů s CHOPN navštívilo v období pěti let před stanovením diagnózy lékaře z důvodu výskytu některého ze symptomů CHOPN, nebyla jejich nemoc včas diagnostikována – a to velká část z nich navštívila pneumology. Dnes přitom víme, že má cenu udělat vše pro zabránění poklesu plicních funkcí již na začátku onemocnění, kdy jejich pokles probíhá nejrychleji. Zatímco ve stadiu GOLD 1 je průměrný pokles plicních funkcí hodnocený pomocí hodnoty parametru FEV1 kolem 55 ml/rok, ve stadiu GOLD 4 je to už jen 8 ml/rok.“
Provádět screeningovou spirometrii v rámci preventivních prohlídek u praktického lékaře by asi bylo organizačně obtížně zvládnutelné. Každý lékař, včetně praktického, ale může pacientovi položit tři jednoduché otázky: Je vám více než 55 let? Kouříte? Jste dušný/dušná při aktivitách, které vašim přátelům ve stejném věku nedělají problémy? „Pokud je odpověď na všechny tři otázky ano, je zhruba poloviční pravděpodobnost, že tento pacient má CHOPN, a určitě by měl spirometrii podstoupit,“ řekl profesor Buhl.
Boj s tímto onemocněním by ale měl začít mnohem dříve. Jednoznačnou prevencí CHOPN je nekuřáctví. „Známým rizikovým faktorem je přítomnost onemocnění astmatem u rodičů, pravděpodobnost rozvoje CHOPN ale zvyšují i okolnosti, které nejsou geneticky podmíněny – například závažné respirační infekce do pěti let věku a expozice kouření v dětství,“ uvedl Arschang Valipour.
Zdroj: