Kombinace sakubitril/valsartan v léčbě srdečního selhání: fakta ze studie PARADIGM‑HF a zajímavé momenty ze sekundárních analýz

SOUHRN

Kombinace sakubitril/valsartan je novým duálním antagonistou receptorů pro angiotenzin II a neprilysinu (ARNI). Dosud největší klinická studie provedená u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory srdeční – PARADIGM‑HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart failure Trial) – prokázala superioritu kombinace sakubitril/ valsartan nad enalaprilem v primárním cíli kardiovaskulární mortality a hospitalizace pro srdeční selhání, ale i v mortalitě celkové a v dalších sledovaných parametrech. Léčba byla dobře tolerována. Nová léčba mění průběh srdečního selhání. Nové poznatky jsou již implementovány v odborných doporučeních.

Klíčová slova: srdeční selhání, enalapril, sakubitril/valsartan, neprilysin, mortalita, hospitalizace

SUMMARY

The combination sacubitril/valsartan is the first drug from the angiotenzin receptor blocker and neprilysin inhibitor group (ARNI). The PARAGIM‑HF study is the largest study ever in patients with heart failure with reduced left ventricle ejection fraction. The ARNI was superior to enalapril not only in the primary outcome of the study – cardiovascular mortality and hospitalization for heart failure but also in total mortality and other followed parameters. The new treatment is well tolerated and changes the natural course of heart failure. The new knowledge was implemented in guidelines for heart failure.

Key words: heart failure, enalapril, sacubitril/valsartan, neprilysin, mortality, hospitalization

ÚVOD

Kombinace sakubitril/valsartan a výsledky studie PARADIGM‑HF byly poprvé prezentovány roku 2014 na sjezdu Evropské kardiologické společnosti v Barceloně.

Výsledek kombinované inhibice neprilysinu a blokády receptoru pro angiotenzin II u srdečního selhání se systolickou dysfunkcí (přípravkem prvotně označeným jako LCZ696 kombinujícím valsartan se sakubitrilem) ve srovnání s enalaprilem je naprosto zásadním průlomem v léčbě tohoto onemocnění. Mnoho odborníků vyjadřuje názor, že se nedomnívali, že by bylo možné v léčbě srdečního selhání uvést lék, který zlepšuje prognózu o hodnoty kolem 20 % ve srovnání s dobře vedenou standardní léčbou, tedy nikoli oproti placebu.

EPIDEMIOLOGIE A PROGNÓZA SRDEČNÍHO SELHÁNÍ

Srdeční selhání je podle posledních doporučených postupů Evropské kardiologické společnosti klasifikováno jako klinický syndrom charakterizovaný typickými symptomy (např. dušností, otoky kotníků a únavou), jež mohou být doprovázeny známkami (např. zvýšenou náplní krčních žil, chrůpky na plicích a otoky končetin) vyvolanými strukturálními a/nebo funkčními srdečními abnormalitami vedoucími ke sníženému srdečnímu výdeji a/nebo ke zvýšeným nitrosrdečním tlakům v klidu nebo při zátěži.¹

Prevalence srdečního selhání v dospělé populaci průmyslově rozvinutých zemí je přibližně 1–2 %; u osob starších 70 let se zvyšuje na hodnotu 10 % a více. Z hlediska prevalence nabývá výskyt srdečního selhání rozměrů epidemie. Ten navíc stoupá nejenom v rozvinutých zemích, ale také v zemích třetího světa. Prognóza pacientů s pokročilým srdečním selháním je přitom stejně špatná jako u některých metastazujících karcinomů. Asi 50 % pacientů zemře do pěti let od stanovení diagnózy.^2–4

VÝVOJ FARMAKOLOGICKÉHO PŘÍSTUPU V LÉČBĚ SRDEČNÍHO SELHÁNÍ

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) jsou základem léčby srdečního selhání již asi 25 let. Jejich éra začala, když ve dvou studiích potvrdil enalapril svůj efekt na redukci mortality. Po dekádě, kdy se léčebný algoritmus srdečního selhání v podstatě neměnil, nyní přišla nová léková skupina kombinující antagonistu receptorů pro angiotenzin II a inhibitor neprilysinu (ARNI). Jejím prvním zástupcem je sakubitril/valsartan. Původně antihypertenzivum prošlo programem klinického hodnocení i u srdečního selhání. Kombinace sartanu (valsartan) a inhibitoru neprilysinu (sakubitril) tvoří komplex v molárním poměru 1 : 1. Nejedná se tedy o fixní kombinaci dvou samostatných léčiv v jedné tabletě, ale o skutečnou chemickou vazbu mezi oběma složkami. Jde tedy o efekt opět založený na blokádě klíčového systému renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS) a zároveň na zvýšení koncentrace několika vazoaktivních natriuretických peptidů. Může vyvstat otázka, proč je kombinován sakubitril právě se sartanem, a nikoli s ACEI. Kombinace sakubitrilu a ACEI byla totiž opuštěna již v časné fázi klinického hodnocení, protože byla spojena s rozvojem závažného angioedému.

Srdce působí jako endokrinní žláza. Vylučuje natriuretické peptidy v reakci na mechanické namáhání. Natriuretické peptidy vyvažují některé účinky RAAS a sympatiku. Natriuretické peptidy vedou vazbou na specifické receptory k nitrobuněčnému zvýšení tvorby cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Tím zvyšují diurézu a natriurézu, zlepšují relaxaci myokardu a mají antiremodelační účinky. Inhibují též sekreci reninu a aldosteronu. Proto je naším cílem blokovat degradaci natriuretických peptidů, resp. blokovat účinky neprilysinu, což je právě peptidáza odbourávající natriuretické peptidy. Současná blokáda receptorů AT₁ pro angiotenzin II valsartanem zabraňuje vazokonstrikci, retenci sodíkových iontů a vody a hypertrofii myokardu. Možnosti farmakologického ovlivnění patofyziologie srdečního selhání kombinací sakubitril/ valsartan ukazuje obrázek 1.

DESIGN A PRIMÁRNÍ CÍL STUDIE PARADIGM‑HF

Studie byla zahájena zaváděcí fází, ve které všichni nemocní absolvovali dvoutýdenní léčbu enalaprilem následovanou několikatýdenním podáváním sakubitril/valsartanu, aby se prokázalo, že tuto farmakoterapii tolerují. V tomto období bylo vyřazeno 12 % pacientů, častěji byla důvodem intolerance enalaprilu.

Do samotného srovnání nakonec vstoupilo 8 399 pacientů se srdečním selháním třídy II až IV podle klasifikace NYHA (New York Heart Association) s ejekční frakcí nižší než 40 % (v rámci protokolu později upraveno na ≤ 35 %), kteří již byli léčeni nejlepší možnou dosavadní terapií, a se zvýšenými plazmatickými koncentracemi natriuretických peptidů (BNP > 150 pg/ml nebo NT‑proBNP více než 600 pg/ml, ev. BNP > 100 pg/ml nebo NT‑proBNP > 400 pg/ml při hospitalizaci pro srdeční selhání v posledních 12 měsících). Nemocní byli v poměru 1 : 1 randomizovaně rozděleni do dvou skupin, které se mezi sebou nelišily ve svých charakteristikách uvedených v tabulce 1. Ve větvi se studijní látkou dostávali pacienti sakubitril/ valsartan v dávce 97/103 mg dvakrát denně, v kontrolní větvi pak byl podáván enalapril 10 mg dvakrát denně – tedy v dávce, která již prokázala účinek na mortalitu. 5,6 Enalapril má nejrozsáhlejší důkazy o působení u srdečního selhání ze všech ACEI, bylo s ním provedeno sedm mortalitních studií a je považován za „zlatý standard“ v léčbě srdečního selhání.

Primární cílový ukazatel byl složený a zahrnoval kardiovaskulární mortalitu a hospitalizaci z důvodu srdečního selhání. V době ukončení se primární cíl vyskytl u 914 nemocných (21,8 %) ve skupině pacientů léčených sakubitril/valsartanem a u 1 117 nemocných (26,5 %) ve skupině s léčbou enalaprilem (poměr rizik [HR] 0,80; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,73– 0,87; p < 0,001) (obr. 2). Ve srovnání s enalaprilem snižoval sakubitril/ valsartan riziko smrti z kardiovaskulární příčiny o 20 % (13,3 % vs. 16,5 %; HR 0,80; p < 0,0001) a riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 21 % (12,8 % vs. 15,6 %; HR 0,79; p < 0,0001). Efekt byl konzistentní napříč všemi prespecifikovanými podskupinami (obr. 3, 4).

SEKUNDÁRNÍ CÍLE STUDIE PARADIGM‑HF

Vzhledem k vysokému počtu pacientů zařazených do studie měla data dostatečnou sílu i pro vyhodnocení rozdílu u celkové mortality, ačkoli celková mortalita byla až sekundárním cílem studie. Sakubitril/valsartan snižoval statisticky významně celkovou mortalitu (17 % vs. 19,8 %; p < 0,001). Podobně ve prospěch studijní látky dopadlo také hodnocení závažnosti symptomů a kvality života, provedené během osmi měsíců studie pomocí dotazníku KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) (p = 0,001). Výskyt fibrilace síní a renálního selhání byl v obou sledovaných skupinách stejný.

BEZPEČNOST A TOLERANCE LÉČBY

Neméně důležité jsou i příznivé výsledky, pokud jde o bezpečnost a toleranci léčby – sakubitril/valsartan byl lépe tolerován než enalapril a při jeho podávání docházelo méně často k přerušení léčby. V případě hypotenze, která byla symptomatická, nebo dokonce symptomatická s poklesem systolického krevního tlaku na hodnotu nižší než 90 mm Hg, bylo sice zaznamenáno více nežádoucích příhod u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, ale nebyl zjištěn rozdíl v přerušení léčby kvůli tomuto nežádoucímu účinku mezi oběma skupinami. Dalším sledovaným nežádoucím účinkem bylo zvýšení koncentrace sérového kreatininu jako markeru renálního selhávání. Zvýšení koncentrace sérového kreatininu nad 221 μmol/l bylo statisticky významnější u enalaprilu (p = 0,007), ale další zvyšování, které přesáhlo hranici 265 μmol/l, bylo již u obou skupin stejné. Hyperkalemie s koncentrací draslíku vyšší než 5,5 mmol/l se vyskytla u obou skupin stejně, ale hodnota přesahující 6,0 mmol/l již statisticky významně častěji u enalaprilu (p = 0,007). Statisticky významnější přítomnost kašle byla v enalaprilové skupině (p < 0,001). Ve výskytu angioedému se sledované skupiny nelišily. Celkově přestalo hodnocenou léčbu užívat v důsledku nežádoucí příhody (10,7 % vs. 12,3 %; p = 0,03) méně pacientů ve skupině sakubitril/valsartan než ve skupině s enalaprilem.

SEKUNDÁRNÍ ANALÝZY STUDIE PARADIGM‑HF

Již během prvních 30 dnů od randomizace bylo patrné snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání u pacientů léčených sakubitril/valsartanem.⁷ Na obrázku 5 je uveden Kaplanův–Meierův odhad kumulativní pravděpodobnosti první hospitalizace pro srdeční selhání během prvních 30 dnů od randomizace. Analýza po 30 dnech byla předem specifikována a představovala nejranější bod, kdy rozdíl mezi skupinami léčenými kombinací sakubitril/valsartan a enalaprilem byl statisticky významný. Vidíme tedy, že klinicky významný rozdíl mezi terapií sakubitril/ valsartanem a enalaprilem je patrný již během prvního měsíce léčby. Toto je zvláště klinicky významné, protože víme, že velká část pacientů se vrací k rehospitalizacím pro dekompenzované srdeční selhání již po měsíci od propuštění.

I kumulativní počet hospitalizací pro srdeční selhání na 100 pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byl nižší v porovnání s enalaprilem (relativní riziko [RR] 0,77; 95% CI 0,67–0,89; p < 0,001). Léčba sakubitril/valsartanem vedla ke snížení pravděpodobnosti opakovaných hospitalizací pro srdeční selhání o 29 % (n = 170 a n = 240; p = 0,001), což ukazuje, že kombinace je účinná i u častěji hospitalizovaných pacientů. Pokud již byli pacienti hospitalizováni, vyžadoval intravenózní pozitivně inotropní medikaci během hospitalizace nižší podíl pacientů léčených sakubitril/valsartanem ve srovnání s léčbou enalaprilem (RR 0,69; 95% CI 0,57–0,85; p < 0,001) s relativní redukcí rizika o 31 %. Došlo i ke statisticky nevýznamnému snížení potřeby srdeční resynchronizační léčby, implantace srdeční pumpy (VAD) nebo transplantace srdce.

Pokud bylo pacientům jejich ošetřujícími lékaři vyhodnoceno zhoršení funkční třídy NYHA srdečního selhání, bylo to u nižšího podílu pacientů léčených sakubitril/ valsartanem. Rozdíl byl patrný od 8. měsíce sledování a trval do konce studie. Pokud hodnotili sami pacienti ve 4., 8. a 12. měsíci studie pomocí dotazníku KCCQ svůj stav jako zhoršující se, byl podíl těchto pacientů léčených sakubitril/ valsartanem nižší v porovnání s enalaprilem.

U srdečního selhání jsou koncentrace BNP (brain natriuretic peptide, mozkový natriuretický peptid) a NT‑proBNP (N‑terminal fragment of pro‑brain natriuretic peptide, N‑terminální fragment natriuretického peptidu typu B) charakteristické a navzájem korelují. Nicméně BNP je substrátem neprilysinu, a proto není vhodným biomarkerem v případě přítomnosti inhibitoru neprilysinu.

Koncentrace BNP odpovídají působení sakubitril/valsartanu, zatímco koncentrace NT‑proBNP odrážejí vliv sakubitril/valsartanu na srdce. I když se to tedy může zdát paradoxní, již od 4. týdne měli pacienti léčení kombinací sakubitril/ valsartan statisticky významně vyšší koncentrace BNP a tento rozdíl byl patrný i při dalších návštěvách (kontrola v 8. měsíci) (p < 0,0001). Naopak koncentrace NT‑proBNP odrážejí vliv léku na napětí srdeční stěny. Na rozdíl od BNP není NT‑proBNP substrátem neprilysinu. Konzistentně nižší koncentrace NT‑proBNP byly pozorovnány u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan při porovnání s pacienty léčenými enalaprilem. Snížení bylo pozorováno časně, již ve 4. týdnu, a přetrvávalo i v 8. měsíci sledování (p < 0,0001).

Srdeční troponiny jsou biomarkerem poškození stěny myokardu. I malý vzestup koncentrací troponinů svědčí o vyšším riziku progrese srdečního selhání.^8,9 Léčba sakubitril/valsartanem byla spojena s časným a trvalým snížením hodnoty troponinu T ve srovnání s léčbou enalaprilem, opět s velkou statistickou významností ve 4. týdnu i v 8. měsíci sledování.

V další subanalýze byl zkoumán účinek sakubitril/valsartanu na příčiny úmrtí u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí.¹⁰ Ve studii PARADIGM‑HF nastalo 81 % všech úmrtí z kardiovaskulárních příčin, což lze vzhledem ke studijní populaci očekávat. Při terapii kombinací sakubitril/valsartan došlo ke statisticky významné redukci výskytu náhlé srdeční smrti (HR = 0,80; 95% CI 0,68–0,94; p = 0,008). Účinek léčby sakubitril/ valsartanem na náhlou srdeční smrt nebyl ovlivněn přítomností implantabilních kardioverterů‑defibrilátorů (ICD), jejichž nositelé byli proporcionálně zastoupeni v obou studijních skupinách. Sakubitril/ valsartan v porovnání s enalaprilem též významně redukoval počet úmrtí následkem zhoršení srdečního selhání (HR 0,79; 95% CI 0,64–0,98; p = 0,034). Vliv studijní léčby na mortalitu a její jednotlivé složky ukazuje obrázek 6.

Rozšířený složený primární cíl zahrnoval kromě kardiovaskulární mortality a hospitalizace pro srdeční selhání i urgentní příjem a ambulantní navýšení léčby srdečního selhání (zvýšení dávky diuretik a její udržení po dobu jednoho měsíce, intravenózní léčba srdečního selhání nebo přidání nové medikace z důvodu zhoršení srdečního selhání).¹¹ Bylo zjištěno, že každá z těchto událostí zhoršuje mortalitu na srdeční selhání. Závěr z této subanalýzy má jednoznačný a globální dopad – pokud máme k dispozici lepší léčbu srdečního selhání než dosud, je třeba ji podat, jelikož čekání na zhoršení srdečního selhání zhoršuje mortalitní ukazatele. V parametrech rozšířeného složeného primárního cíle byl navíc přínos léčby kombinací sakubitril/valsartan trvalý v porovnání s monoterapií enalaprilem, který vykazoval pouze dočasný účinek. Lze tedy uzavřít, že léčba sakubitril/ valsartanem mění průběh srdečního selhání.

Bez ohledu na léčbu bylo riziko primárního cíle (kardiovaskulární úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání) vyšší u pacientů, kteří byli hospitalizováni v nedávné době, na rozdíl od těch bez předchozí nedávné hospitalizace. U pacientů léčených kombinací sakubitril/ valstartan bylo riziko primárního cíle sníženo o 19 % a více a riziko kardiovaskulárního úmrtí sníženo o 25 % a více v porovnaní s enalaprilovou skupinou, a to konzistentně nezávisle na frekvenci hospitalizací a na časové vzdálenosti mezi nimi. Klinicky stabilní pacienti (pacienti bez předchozí hospitalizace pro srdeční selhání a ti, kteří byli hospitalizováni pro srdeční selhání už dávno) profitovali z léčby sakubitril/valsartanem stejně jako méně stabilní pacienti (s nedávnou klinickou dekompenzací). Účinnost sakubitril/ valsartanu ve srovnání s účinností samotného enalaprilu není tedy závislá na předcházející dekompenzaci.¹²

Mohla by vyvstat otázka, zda jsou účinné i dávky sakubitril/valsartanu nižší než cílové. Ve studii PARADIGM‑HF měli investigátoři možnost titrovat léčbu směrem dolů, pokud byl nějaký důvod stran tolerance. Jakékoli snížení dávky studijní medikace bylo v obou skupinách spojeno s vyšším rizikem naplnění primárního cíle (HR 2,5; 95% CI 2,2–2,7). Sakubitril/valsartan byl ale účinnější než enalapril i v porovnání nižších dávek obou léčiv. Sice byla potvrzena superiorita sakubitril/valsartanu nad enalaprilem i v nižší dávce, ale maximální účinnosti sakubitril/valsartanu dosáhneme dávkou 97/103 mg dvakrát denně.¹³

Pozitivní vliv kombinace sakubitril/ valsartan byl ve zkoumaném souboru prokázán konzistentně, nezávisle na věku i ejekční frakci levé komory zařazených pacientů.^14,15

Z celkového počtu 8 399 správně randomizovaných pacientů ve studii PARADIGM‑HF užívalo při vstupu do studie antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) 4 671 pacientů (55,6 %); 2 271 (54,2 %) pacientů bylo zařazeno do skupiny užívající sakubitril/valsartan a 2 400 (57,0 %) bylo zařazeno do skupiny užívající enalapril. U pacientů, kteří užívali MRA při vstupu do studie, byla koncentrace draslíku v případě vzniku hyperkalemie podobná při užívání sakubitril/ valsartanu i enalaprilu. Výskyt těžké hyperkalemie byl však výrazně vyšší u pacientů léčených enalaprilem v porovnání se sakubitril/valsartanem. V průběhu studie přerušil léčbu MRA větší počet pacientů ze skupiny s léčbou enalaprilem – 995 (41 %) než ze skupiny s léčbou kombinací sakubitril/valsartan – 880 (39 %). V průběhu studie byla koncentrace kalia dlouhodobě nižší u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s enalaprilem. Když byla léčba MRA zahájena v průběhu studie, bylo riziko vzniku hyperkalemie vyšší u pacientů léčených enalaprilem v porovnání s léčbou kombinací sakubitril/valsartan. Z počtu 3 728 pacientů, kteří nebyli léčeni MRA při vstupu do studie, zahájilo následně 791 pacientů (21 %) léčbu MRA v průběhu dalšího sledování studie. Postrandomizační zahájení léčby MRA bylo častěji nutné u pacientů randomizovaných do enalaprilové skupiny (423/1 812; 23,3 %) než u pacientů randomizovaných k léčbě kombinací sakubitril/valsartan (368/1 916; 19,2 %; p = 0,002). V souhrnu tedy pacienti léčení enalaprilem potřebovali častěji navýšení kombinační léčby srdečního selhání – přidání MRA – a měli při této léčbě vyšší riziko závažné hyperkalemie. Tento fakt je dosti závažný vzhledem k textu Doporučení pro léčbu srdečního selhání, který vypracovala Evropská kardiologická společnost a který doporučuje přidání ARNI výměnou za ACEI až při zavedené léčbě MRA.¹

V souboru studie PARADIGM‑HF bylo skoro 35 % diabetiků (tab. 1). Byl porovnán vliv sakubitril/valsartanu a enelaprilu na glykemickou kontrolu měřením koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), a to při při vstupu do studie a následně při kontrolách v jednom roce, ve dvou a třech letech. Bylo též sledováno, zda pacient v průběhu studie zahájil léčbu inzulinem nebo perorálními antidiabetiky.

Během prvního roku sledování koncentrace HbA1c poklesla o 0,16 % ve skupině léčené enalaprilem a o 0,26 % ve skupině léčené sakubitril/valsartanem (p = 0,0023). Hodnota HbA1c byla trvale nižší u pacientů léčených kombinací sakubitril/ valsartan po celé tříleté sledování. Nutnost zavedení inzulinu ke kompenzaci diabetu byla při léčbě kombinací sakubitril/ valsartan o 29 % nižší. Léčba inzulinem byla zahájena u 114 (7 %) pacientů ze skupiny s léčbou sakubitril/valsartanem a u 153 (10 %) pacientů ze skupiny s léčbou enalaprilem (p = 0,0052). Stejně tak ve skupině léčené sakubitril/valsartanem bylo méně pacientů, kteří nově zahájili léčbu perorálními antidiabetiky. Můžeme tedy konstatovat, že došlo ke zlepšení nejen kardiovaskulárních parametrů, ale i parametrů metabolických.

MÍSTO KOMBINACE SAKUBITRIL/VALSARTAN V LÉČBĚ SRDEČNÍHO SELHÁNÍ DLE ODBORNÝCH DOPORUČENÍ

Nově objevené kombinace sakubitril/valsartan pro léčbu srdečního selhání si všímají samozřejmě nová odborná doporučení jak evropská, tak americká. Jsou zde ale přece jen zajímavé rozdíly v postavení ARNI.

• V textu Evropské kardiologické společnosti z roku 2016 je doporučeno začít u pacientů se srdečním selháním léčbu kombinací ACEI + betablokátor. Pokud je pacient symptomatický a má ejekční frakci levé komory ≤ 35 %, je doporučeno přidat MRA. Pokud trvají symptomy, vyměníme ACEI za ARNI při dobré toleranci ACEI.¹

• V odborném doporučení American Colleege of Cardiology/American Heart Association/Heart Failure Society of America je uvedeno, že u pacientů se srdečním selháním stadia C se sníženou ejekční frakcí ve funkční třídě NYHA II a III, kteří tolerují léčbu ACEI nebo sartany, mají být tyto nahrazeny ARNI s cílem snížit morbiditu a mortalitu.¹⁷ Toto nahrazení není nadřazené ani podřazené přidání MRA.

Vidíme tedy, že přístup evropský a americký je dosti odlišný. Americká doporučení ve větší míře reflektují výsledky a poslání studie PARADIGM‑HF. Dle českého Souhrnu údajů o přípravku je přípravek Entresto indikován k léčbě symptomatického chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (tzn. < 40 % dle guidelines) u dospělých pacientů.¹⁸

NOVÉ STUDIE SE SAKUBITRIL/VALSARTANEM

Studie PARAGON‑HF (Prospective Comparison of ARNI with ARB Global Outcomes in HF With Preserved Ejection Fraction) porovnává léčbu kombinací sakubitril/ valsartan proti monoterapii valsartanu u pacientů se srdečním selháním se zachovanou funkcí levé komory (s ejekční frakcí levé komory ≥ 45 %), kteří jsou zařazeni ve funkční třídě NYHA II–IV a mají zvýšené koncentrace natriuretických peptidů a strukturální postižení srdce.¹⁹ Primárním cílem studie je kardiovaskulární mortalita a hospitalizace pro srdeční selhání. V budoucnu se můžeme těšit na výsledky studií s léčbou kombinací sakubitril/valsartan u dětských pacientů se srdečním selháním, u dospělých se srdečním selháním a syndromem spánkové apnoe, očekávat můžeme závěry studií o vlivu ARNI na systolický tlak v plicnici, na toleranci zátěže, na další biomarkery, na remodelaci levé komory, funkci endotelu, ischemickou chorobu dolních končetin a na mnohé další choroby a parametry.²⁰

ZÁVĚR: KLÍČOVÉ MOMENTY STUDIE PARADIGM‑HF

• Dosud největší studie o srdečním selhání.

• Sakubitril/valsartan mění přirozený průběh srdečního selhání.

• Sakubitril/valsartan nebyl porovnáván s placebem, ale s léčbou, jež má mortalitní data ze studií („zlatý standard”).

• Výskyt složeného primárního cíle poklesl při léčbě sakubitril/valsartanem o 20 %.

• O 20 % poklesla ale i samotná kardiovaskulární mortalita, dosažení primárního cíle tedy není dáno „pouze” snížením počtu hospitalizací.

• Statisticky významně poklesla i celková mortalita při terapii kombinací sakubitril/valsartan, která prokázala i mnohé další benefity včetně zlepšení metabolické kontroly diabetiků.

• Studie byla předčasně ukončena pro jasný benefit léčby kombinací sakubitril/ valsartan.

• Sakubitril/valsartan byl tolerován lépe než enalapril.

• Odborná doporučení AHA/ACC/HFSA respektují fakt, že každá další dekompenzace srdečního selhání zvyšuje mortalitu, a proto je třeba nečekat se zavedením kombinace sakubitril/valsartan do léčby až při horšení klinického stavu.

LITERATURA

1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) http://eurheartj.oxfordjournals.org/ content/37/27/2129. Eur Heart J 2016;37:2129–2200.

2. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL. Heart disease and stroke statistics‑2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2014;129(3):e28–e292.

3. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2013;128(16):e240–327.

4. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG. Long‑term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002;347:1397–1402.

5. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. PARADIGM‑HF Investigators and Committees Angiotensin‑neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.

6. The SOLVD investigators. Effect of Enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293–302.

7. Packer M, McMurray JJ, Desai AS et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54–61.

8. Jungbauer CG ‚ Riedlinger J, Buchner S, et al. High‑sensitive troponin T in chronic heart failure correlates with severity of symptoms, left ventricular dysfunction and prognosis independently from N‑terminal pro‑b‑type natriuretic peptide. Clin Chem Lab Med 2011;49:1899–1906.

9. Masson S, Anand I, Favero C, et al. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with chronic heart failure: data from 2 large randomized clinical trials. Circulation 2012;125:280–288.

10. Desai AS, McMurray JJ, Packer M, et al. Effect of the angiotensin‑receptor‑neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J 2015;36:1990–1997.

11. Okumura N, Jhund PS, Gong J, PARADIGM‑HF Investigators and Committees. Importance of Clinical Worsening of Heart Failure Treated in the Outpatient Setting. Evidence From the Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial (PARADIGM‑HF). Circulation 2016;133:2254–2262.

12. Solomon SD, Claggett B, Packer M, et al. Efficacy of Sacubitril/ Valsartan Relative to a Prior Decompensation: The PARADIGM‑HF Trial. JACC Heart Fail 2016;4:816–822.

13. Vardeny O, Claggett B, Packer M, et al. Efficacy of sacubitril/ valsartan vs. enalapril at lower than target doses in heart failure with reduced ejection fraction: the PARADIGM‑HF trial. Eur J Heart Fail 2016;18:1228–1234.

14. Solomon SD, Claggett B, Desai AS, et al. Influence of Ejection Fraction on Outcomes and Efficacy of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: The Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM‑HF) Trial. Circ Heart Fail 2016;9:e002744.

15. Jhund PS, Fu M, Bayram E,, et al. Efficacy and safety of LCZ696 (sacubitril‑valsartan) according to age: insights from PARADIGM‑HF. Eur J Heart 2015;36:2576–2584.

16. Desai AS, Vardeny O, Claggett B, et al. Reduced Risk of Hyperkalemia During Treatment of Heart Failure With Mineralocorticoid Receptor Antagonists by Use of Sacubitril/Valsartan Compared With Enalapril: A Secondary Analysis of the PARADIGM‑HF Trial. JAMA Cardiol 2017;2:79–85.

17. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J Am Coll Cardiol 2017;70:6. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.04.025

18. www.sukl.cz SPC Entresto

19. Solomon SD, Rizkala A, Gong J, et al. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Rationale and Design of the PARAGON‑HF Trial. JACC Heart Fail 2017;5:471–482.

20. www.clinicaltrials.gov sacubitril/valsartan

Zdroj: MT