Kombinace potencuje účinky jednotlivých látek

Další ze zajímavých přednášek XXIII. luhačovických dní byla prezentace podpořená společností Berlin Chemie. Šlo o prezentaci výsledků dvou klinických studií, které dokládaly význam duální terapie CHOPN, v podání doc. MUDr. Františka Salajky, CSc. (FN Hradec Králové).

Bronchodilatancia, která se používají k léčbě CHOPN, jsou jednak beta‑ ‑adrenergní agonisté, kteří přes ovlivnění receptorů v cílové tkáni přímo působí na hladkou svalovinu bronchů. Druhou skupinou jsou pak antagonisté muskarinových receptorů (parasympatolytika), kteří blokují aktivaci těchto receptorů, čímž zamezují bronchokonstrikci. Muskarinoví antagonisté působí jak na parasympatická ganglia, tak na efektorový systém parasympatiku hladké svaloviny, kde blokují účinek acetylcholinu. Sympatomimetika přímo způsobí relaxaci hladké svaloviny bronchiálního stromu.

Pamětníci si vzpomenou, jaký průlom způsobila selektivní betamimetika po všech předchozích bronchodilatačních přípravcích, například syntophylinu a oxyphylinu. „Vůbec nám tenkrát nevadilo, že jde o krátkodobě působící přípravek (SABA),“ uvedl docent Salajka.

Zanedlouho poté byli k dispozici krátkodobě působící muskarinoví antagonisté (SAMA). V klinickém použití jsme uvítali dlouhodobě působící beta‑adrenergní agonisty (LABA) a v posledních letech dokonce i ultradlouhodobě působící beta‑adrenergní agonisty (U‑LABA). Paralelně se objevili na trhu i dlouhodobě působící muskarinoví antagonisté (LAMA) a ultradlouhodobě působící muskarinoví antagonisté (U‑LAMA). Relativně časně se objevily i přípravky, jež spojují účinky obou skupin, které pozitivně ovlivňují bronchodilataci u CHOPN, i když jen jejich krátkodobě působící formy (SABA + SAMA).

Překvapivě dlouhou dobu trvalo, než se do praxe dostaly dlouhodobě působící duální přípravky (LABA + LAMA). Jednou z těchto kombinací, která je již k dispozici pro klinické použití, je kombinace aclidinia a formoterolu. Již preklinické studie jednoznačně prokazují, že účinek této kombinace statisticky převyšuje součet účinků obou přípravků podávaných samostatně. Z toho vyplývá, že aclidinium a formoterol se potencují ve svých bronchodilatačních účincích, jinak řečeno, vykazují synergické působení.

Tyto účinky byly prokázány v klinické studii fáze III (ACLIFORM), která byla prováděna převážně na evropské populaci, ale také v Africe a Koreji. Do studie byli zařazeni pacienti s CHOPN s FEV₁ mezi 30 a 80 procenty s pozitivní kuřáckou anamnézou. Nemocní byli randomizováni do pěti skupin: 1. léčba aclidiniem 400 μg a formoterolem 12 μg dvakrát denně (n = 385), 2. léčba aclidiniem 400 μg a formoterolem 6 μg dvakrát denně (n = 381), 3. monoterapie aclidiniem 400 μg dvakrát denně (n = 385), 4. monoterapie formoterolem 12 μg dvakrát denně (n = 384) a 5. placebo (n = 194).

Primárním cílem byla změna FEV₁ za hodinu po podání ranní dávky přípravku ve 24. týdnu oproti počátku sledování. Pro české podmínky není relevantní vyhodnocení skupiny, která dostávala aclidinium 400 μg a formoterol 6 μg, protože formoterol v tomto dávkování není v ČR dostupný. Při použití kombinace aclidinium/formoterol bylo dosaženo významně vyšší bronchodilatace hodnocené změnou FEV₁ než při použití aclidinia a formoterolu v monoterapii, a to jak před ranní dávkou léku, tak i po jejím užití; po podání placeba bylo konstatováno zhoršení obou parametrů. I z hlediska subjektivních pocitů nemocných byla kombinační léčba hodnocena jako účinnější v parametru tíže dušnosti a kvality života.

Další studie AUGMENT, která měla totožný design, ale byla prováděna v jiných populacích (USA, Kanada, Austrálie, Nový Zéland) u 1 692 nemocných s CHOPN, vykázala velmi podobné výsledky. Po podání kombinace obou účinných látek došlo k rychlému vzestupu FEV₁, který přetrvával po celou dobu sledování, tedy po dobu 24 týdnů, a který byl statisticky významně vyšší než při monoterapii oběma léčivými přípravky (p < 0,0001), nemluvě o placebu. Formoterol se ukázal jako hlavní přípravek, který je odpovědný za rychlý vzestup FEV₁. Při hodnocení kvality života nemocných bylo prokázáno klinicky významné zlepšení ve všech aktivních větvích, přičemž největší zlepšení vykazovali nemocní léčení duální bronchodilatační léčbou. Stejný design studií ACLIFORM a AUGMENT umožnil společné vyhodnocení výsledků obou studií. Jedním ze společně hodnocených parametrů byl výskyt exacerbací CHOPN. I v tomto kritériu vykázala kombinační léčba statisticky významný pokles počtu exacerbací nejen proti placebu, ale i proti monoterapii oběma přípravky. Četnost a charakter nežádoucích účinků jsou srovnatelné napříč všemi sledovanými skupinami, a to včetně placeba. Duální bronchodilatace nejenže nezvyšuje, ale v některých případech dokonce snižuje výskyt nežádoucích účinků v porovnání s ostatními skupinami. Z výsledků jednoznačně vyplývá, že kombinace aclidinia a formoterolu představuje velmi účinnou kombinaci v bronchodilatační léčbě, a to nejen v porovnání s placebem, ale i ve srovnání s monoterapií jednotlivými přípravky. Prospěšnost léčby podtrhuje příznivý bezpečnostní profil kombinace obou účinných látek.

Obohacení portfolia bronchodilatancií

Na závěr přednášky odpověděl doc. František Salajka MT na několik otázek.

| Pro jaké pacienty je podle vašich zkušeností přípravek Brimica Genuair vhodný?

Brimica Genuair je kombinací dvou účinných bronchodilatancií distribuovaných v inhalačním systému nové konstrukce. Jeho použití je vhodné u nemocných, které se nedaří dobře kompenzovat při podávání bronchodilatancia v monoterapii, nebo u nemocných, kteří jsou dosud léčeni fixní kombinací LABA + IKS, aniž by to pro jejich fenotyp CHOPN bylo nezbytné. Především pro nemocné s nočními a ranními příznaky může být výhodou režim podávání ve dvou denních dávkách. Dalším kladem je velmi jednoduché ovládání inhalačního systému, které si lehce osvojí i méně fyzicky či mentálně zdatní pacienti.

| Má nějaké významnější limitace (kontraindikace)? Pozoroval jste závažnější nežádoucí účinky?

Kombinace aclidinia a formoterolu v tomto přípravku je všeobecně velmi dobře snášena, bez zásadních kontraindikací, a rovněž manipulace s inhalačním systémem je hodnocena jako velmi snadná a intuitivní.

| Vaše celkové hodnocení?

Jde bezesporu o obohacení portfolia bronchodilatačních léků určených k udržovací léčbě CHOPN.

Zdroj: