Kombinace metforminu a sitagliptinu – další aditivní efekt
Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami jako odpověď na prandiální podnět. Na homeostáze glukózy se podílejí především prostřednictvím ovlivnění sekrece inzulinu, postprandiální suprese sekrece glukagonu (což vede k poklesu výdeje glukózy hepatocyty) a zpomalení evakuace žaludku. Z dlouhodobého hlediska pak přibývají důkazy pro to, že inkretiny významně zpomalují apoptózu beta-buněk pankreatu.
Klinicky nejvýznamnějším inkretinem je glukagon-like peptid 1 (GLP-1). Má velmi krátký poločas účinku (dvě až sedm minut) a je degradován ubikvitárně přítomným enzymem dipeptidyl-peptidázou 4 (DPP-4). Terapeuticky je využíván potenciál inkretinů buď v podobě tzv. inkretinových mimetik (exenatid) anebo inhibicí DPP-4, což v konečném důsledku zvyšuje koncentraci endogenního GLP-1. Tyto inhibitory se nazývají gliptiny. První registrovanou látkou z této skupiny je sitagliptin.
Klíčovou vlastností GLP-1 je, že jeho efekt závisí na glykémii. Pokud dojde k normalizaci hyperglykémie, stimulace sekrece inzulinu podmíněná GLP 1 klesá, čímž se předchází vzniku hypoglykémie.
Právě potenciál gliptinů pro bezpečnou léčbu diabetiků 2. typu byl tématem série seminářů, které pořádala společnost MSD. Ta nyní uvádí na český trh fixní kombinaci sitagliptinu a metforminu (Janumet).
Poklesu sekrece inzulinu zatím neumíme zabránit
Pražské setkání zahájila prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc., přednostka Centra diabetologie IKEM. „K tomu, aby se hyperglykémie klinicky manifestovala, samotná inzulinová rezistence nestačí. Musí se uplatnit i druhý významný patofyziologický faktor, a to je porucha sekrece inzulinu. Typický průběh diabetu v čase je dán právě změnami produkce inzulinu. Na začátku onemocnění se setkáváme s hyperinzulinémii, která má kompenzovat inzulinovou rezistenci. Poté však dochází ke snížení sekrece. Tento pokles je daný úbytkem beta-buněk pankreatu a v současné době mu neumíme nijak zabránit. Je zatím otevřené, jaký význam zde bude mít Janumet,“ uvedla prof. Pelikánová. Z nedávno ukončených studií podle ní vyplývá, že intenzivní léčba hyperglykémie má smysl především v počátečních fázích onemocnění, kdy jsou nemocní ještě bez kardiovaskulárních onemocnění.
V této souvislosti prof. Pelikánová připomněla především studii UKPDS. V ní byli nově diagnostikovaní diabetici 2. typu rozděleni do dvou skupin – jedné s konvenční a druhé s intenzivní terapií. „Po patnácti letech nemocní ve větvi s intenzivní léčbou vykazovali signifikantně nižší koncentraci glykovaného hemoglobinu. Studie byla ukončena, ale pacienti byli dále sledováni – po dalších deseti letech se obě větve sešly na zhruba stejné koncentraci HbA1c. Nicméně se potvrdilo, že existuje něco, co bychom mohli nazvat glykemickou nebo metabolickou pamětí. U skupiny, která byla léčena intenzivně, je i v roce 2007 patrná redukce rizika kardiovaskulárních komplikací i celkové mortality,“ řekla prof. Pelikánová.
Účinnost léčby je však jen jednou stranou mince, tou druhou je bezpečnost. „Zde je možné zmínit studii ACCORD. Do ní byli zařazeni nemocní s pokročilým onemocněním, vysokým HbA1c, mnozí již měli kardiovaskulární komplikace. Větev s poměrně agresivní intervenční léčbou musela být zastavena z důvodu vyššího počtu úmrtí, pravděpodobně v důsledku častějšího výskytu hypoglykémií (257 versus 203 v kontrolní skupině),“ popsala prof. Pelikánová.
I proto se současná doporučení pro cílovou hodnotu HbA1c rozcházejí do dvou velkých kategorií. „U osob v časném stadiu onemocnění ještě bez kardiovaskulárních komplikací je to pod 4,5 % a u skupiny pacientů s komplikacemi a vysokým rizikem pod 6,0 procenta. Absolutním požadavkem je pak bezpečnost léčby z hlediska hypoglykémie. Z tohoto důvodu usilujeme o relativně pozvolnou kompenzaci a klademe důraz na edukaci a selfmonitoring,“ vysvětlila prof. Pelikánová. Podle platných doporučení by měl být u diabetiků II. typu vyšetřen HbA1c alespoň dvakrát za rok. „K tomu se v České republice ani zdaleka neblížíme,“ upozornila prof. Pelikánová.
Na subjektivní pocity pacientů se zapomíná
Na její sdělení navázal prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., předseda České diabetologické společnosti ČLS JEP. „Dnes již nepochybujeme o tom, že když se zlepší kontrola hyperglykémie, sníží se riziko rozvoje mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací. Stejně tak víme, že naši pacienti výrazně profitují z intervence vedoucí k normotenzi a normolipidémii. Otázka už není zda léčit, ale jak,“ uvedl. Popsal také změny, ke kterým v poslední době došlo v pohledu na základní terapeutické paradigma léčby diabetu 2. typu. „Dříve jsme pacientovi doporučili změnu životosprávy včetně diety a poměrně dlouho sledovali, jaký to bude mít dopad. Až dlouho poté jsme nasadili perorální antidiabetika a udržovali na nich nemocného tak dlouho, jak jen to bylo možné. Inzulin nejen pacienti, ale často i lékaři vnímali jako poslední možnost. Z reálné praxe ale vyplývá, že úprava životosprávy jistě přináší výsledky, většina nemocných ale nedokáže přísné standardy, které medicína vymyslela, dlouhodobě dodržovat. Je výhodnější podat přesně definovanou farmakoterapii než měsíce i roky čekat, zda režimová opatření budou mít nějaký efekt. Lékem volby je stále metformin, u kterého jako jednoho z mála přípravků v diabetologii existují důkazy nejen o snížení hyperglykémie, ale i o snížení kardiovaskulárního rizika. Tyto důkazy však platí od denní dávky 1,5 gramu,“ řekl prof. Kvapil.
Složitější otázkou zůstává, co podat jako extenzi léčby, když diabetes (jako ze své podstaty progresivní choroba) postupuje. „V účinku na snížení hyperglykémie jsou si jednotlivé přípravky velmi podobné. Vždy bychom měli najít takový, který lze užít s výhodou u konkrétního nemocného. To, na co někdy zapomínáme, ale co je podle mého názoru klíčové, jsou subjektivní pocity pacienta. Pokud není zatížen nežádoucími účinky a opakovanou hypoglykémií, zvyšuje se pravděpodobnost, že u léčby setrvá,“ uvedl prof. Kvapil.
O compliance pacientů hovořil také prof. MUDr. Richard Česka, CSc., předseda České internistické společnosti ČLS JEP, který se ve svém sdělení soustředil především na vztahy mezi diabetem a kardiovaskulárními komorbiditami. „Ze studie, kterou provedla Česká diabetologická společnost, víme, že všech cílových hodnot – krevního tlaku, koncentrace glykovaného hemoglobinu, cholesterolu a triacylglycerolů – dosáhla v roce 2002 jen dvě procenta diabetiků II. typu. V roce 2006 to bylo pět procent, což sice můžeme hodnotit jako zlepšení o 150 procent, ale jistě ani to není optimistický závěr. Dosažení lepších výsledků včetně nižšího výskytu komplikací bude možné při intenzivnější léčbě rizikových faktorů,“ řekl prof. Češka. Takový komplexní přístup s sebou však přináší riziko polypragmazie. „Z pohledu pacientů je to jednoduché – těch pilulek je prostě moc. Fixní kombinace má proto význam i z tohoto hlediska,“ upozornil prof. Češka.
Bezpečnostní profil sitagliptinu shrnul prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. „Z analýzy všech studií vyplývá, že je to lék bezpečný, výskyt nežádoucích účinků je srovnatelný s placebem,“ řekl. Věnoval se též otázce, proč je výhodná právě kombinace metforminu a sitagliptinu. „Uplatňuje se zde určitý aditivní efekt, metformin zvyšuje koncentraci GLP-1, sitagliptin zase zamezuje jeho odbourávání. Zapomenout bychom neměli ani na tělesnou hmotnost, prakticky všechna perorální antidiabetika vedou k jejímu vzestupu, metformin však relativně nejméně. Přidání sitagliptinu ke zvýšení hmotnosti nevede, pacienti na kombinaci metforminu a sitagliptinu svou hmotnost mírně snížili, můžeme tedy říci, že tato léčba je váhově indiferentní,“ shrnul prof. Rušavý.
Zdroj: