Kombinace, která ovlivňuje jak přítomnost, tak budoucnost

Principem moderní terapie chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) je integrace dlouhodobého výhledu a kontroly symptomů nutné k tomu, aby se pacientovi ulevilo v krátkodobém horizontu. Hovořilo se o tom i na sympoziu, které v rámci výročního kongresu Evropské respirační společnosti v Amsterdamu pořádala společnost Novartis. V centru zájmu tu byl potenciál kombinace dvou dlouhodobě působících bronchodilatancií s rozdílným mechanismem účinku.

Každý desátý dospělý starší 40 let trpí středně těžkou až těžkou CHOPN. Přímé a nepřímé náklady spojené s CHOPN jsou srovnatelné s nádorovými onemocněními. Tato nemoc je drahá nejen pro pacienta, ale i pro jeho rodinu a pro společnost. Především ale výrazně zhoršuje kvalitu života a také život zkracuje – medián přežití po první závažné exacerbaci CHOPN nepřesahuje čtyři roky. Dopad tohoto onemocnění přitom velmi pravděpodobně bude sílit, jak populace stárne a jak zvláště mezi ženami přibývá kuřaček. Až nyní možnosti léčby nabízejí pacientům šanci na účinný zásah do průběhu choroby. Nové strategie léčby CHOPN se zaměřují především na optimalizaci bronchodilatace. Ta má vliv na kvalitu života, dušnost, četnost exacerbací i aktivitu. Dlouhodobě působící bronchodilatancia jsou dnes standardem léčby. Poslední guidelines GOLD (Globální iniciativy pro CHOPN) doporučují dlouhodobě působící anticholinergní bronchodilatans (LAMA) nebo dlouhodobě působící beta2‑agonisty (LABA) u všech pacientů s CHOPN s výjimkou těch, kteří mají nízké riziko exacerbací a jen omezené symptomy. U všech těchto nemocných je také možné využít fixní kombinaci těchto dvou látek v jednom inhalátoru. Na otázku, proč taková léčba dává smysl, se na sympoziu zaměřil Kenneth Chapman z univerzity v Torontu. Připomněl, že koncept kombinace bronchodilatancií se začal uplatňovat již před dvaceti lety, tehdy ještě s krátkodobě působícími molekulami. Jedna z prvních takto zaměřených studií prokázala, že beta2‑agonista salbutamol a anticholinergikum ipratropium společně zlepšují plicní funkce více než monoterapie těmito látkami. To se zobrazilo mimo jiné v nižší spotřebě perorálních kortikosteroidů kvůli exacerbacím.

Využijme rozdíly jednotlivých přístupů

„V tomto případě šlo o první generaci bronchodilatancií, která byla méně účinná než dnes dostupné léky, tyto přípravky bylo nutné aplikovat častěji,“ řekl dr. Chapman a pak se již věnoval novějším datům, na kterých současné postavení kombinace LABA a LAMA stojí. Zmínil například studii INVIROGATE, která porovnávala LAMA tiotropium s LABA indakaterolem. „U těchto dvou léků jsme viděli velmi srovnatelný efekt na plicní funkce – jejich dvanáctitýdenní podávání vedlo k téměř totožnému zlepšení FEV₁. Přesto se nedá říci, že celkový dopad byl stejný. Statisticky významný rozdíl byl ve zmírnění dušnosti, v tomto ohledu byl indakaterol úspěšnější. Podobný efekt je dokumentován i v dalších studiích. Beta2‑agonisté jsou pro redukci dušnosti zpravidla účinnější než anticholinergika,“ uvedl K. Chapman s tím, že zároveň existují rozdíly v opačném směru: „Lze to opět ukázat na studii INVIROGATE, kde tiotropium prodloužilo čas do první exacerbace více než indakaterol. Při přehledu podobně zaměřených studií vidíme, že LABA a LAMA mají srovnatelný bronchodilatační účinek, v působení na klinické ukazatele se ale mírně liší. Pokud tyto rozdíly terapeuticky využijeme, může to mít komplementární efekt. Dává tedy smysl jít cestou jejich kombinace.“ Důležité je podle něj i zohlednit individuální vnímavost pacienta na zvolenou lékovou skupinu. „Když pacient odpoví na léčbu LABA, zpravidla odpoví i na LAMA, neplatí to ale vždy. Konkrétní pacient může lépe reagovat na anticholinergika než na beta2‑agonisty a naopak. Když se rutinně spolehneme na jednu léčebnou modalitu, můžeme minout cíl.“

Na trhu je již několik fixních kombinací, které tyto předpoklady převádějí do praxe. Nejvíce dat je k dispozici pro přípravek QVA149 (obchodním názvem Ultibro Breezhaler). Jde o fixní kombinaci, která v jedné dávce obsahuje 110 μg LABA indakaterolu a 50 μg LAMA glykopyrronia. Tento jednou denně dávkovaný přípravek prochází extenzivním programem klinických hodnocení nazvaným IGNITE.

Součástí tohoto programu je i studie SHINE. Do ní bylo zařazeno přes dva tisíce pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. Sledování trvalo 26 týdnů. Přípravek QVA149 prokázal lepší efekt na plicní funkce (hodnoceno hodnotou trough FEV₁) v porovnání nejen s placebem, ale i s monoterapií indakaterolem v dávce 150 μg, monoterapií glykopyrroniem v dávce 50 μg a tiotropiem v dávce 18 μg. Bezpečnostní profil QVA149 byl přitom podobný placebu. „Samozřejmě se můžeme ptát, jestli bychom podobného výsledku nedosáhli, kdybychom LABA a LAMA podávali zvlášť, tedy každé v odděleném inhalačním systému,“ řekl K. Chapman. I na tuto otázku hledal program IGNITE odpověď. V letos publikované studii QUANTIFY byl přípravek QVA149 porovnáván s tiotropiem a formoterolem ve volné kombinaci. Fixní kombinace byla superiorní jak ve zlepšení FEV₁, tak ve zlepšení indexu dušnosti (TDI) po 26 týdnech sledování. „Každé zjednodušení režimu léčby zvyšuje adherenci nemocných – a pokud pacient může používat jen jeden inhalátor, je to pro něj výrazné zjednodušení,“ komentoval to K. Chapman.

Pacient chce, aby se mu ulevilo hned

Na postavení fixní kombinace z hlediska cílů léčby se podíval prof. Tobias Welte, který vede pneumologickou kliniku na univerzitě v Hannoveru. „U CHOPN máme dva cíle – první je zlepšit, jak se nemocný cítí právě teď. Pacient, který sedí před námi, chce vědět, co uděláme, aby kvalita jeho života byla zítra lepší, aby jej symptomy méně obtěžovaly. Druhým cílem je ovlivnění rizika nemocného v budoucnosti – na jeho osud má dopad, jak se nám podaří zpomalit progresi nemoci, snížit počet exacerbací a zabránit rozvoji komorbidit.“

Prof. Welte připomněl, že přes pokroky ve farmakoterapii by se v managementu CHOPN nikdy nemělo rezignovat na nefarmakologická opatření: „Není pochyb o tom, že skončit s kouřením má vždy smysl. Zatím nemáme dost dat pro to, abychom mohli našim pacientům – kuřákům doporučit přechod na elektronické cigarety. Málo podporujeme pacienty v tom, aby se hýbali. Fyzická aktivita život prodlužuje a zkvalitňuje, to platí i pro naše nemocné – bohužel zde přetrvává obrovský prostor pro zlepšení. Měli bychom také využívat možnosti vakcinace proti chřipce a pneumokokům.“

I prof. Welte zdůraznil aditivní efekt na plicní funkce, který se prokazuje u fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia. „Když se podíváme na data ze studie SHINE podrobněji, oproti placebu jde o změnu FEV₁ po podání dávky o více než 400 ml. To je něco, co bych si před deseti lety nepředstavil. Pokud se jedná o FEV₁ těsně před podáním další dávky, opět se tu projevuje aditivní efekt kolem 200 ml. Toto zlepšení plicních funkcí bylo přitom stabilní během celého sledování v rámci studie.“

Poté prof. Welte obrátil pozornost k redukci budoucího rizika. „Souhlasím s přirovnáním, že exacerbace u nemocného s CHOPN je jako malý infarkt myokardu u kardiaka. To, jak se nám podařilo snížit za posledních deset let počet exacerbací, je skutečně výrazné. Když se podíváme na data z konce minulého století a na dnešní výsledky, je zde obrovský posun. Průměrný počet exacerbací byl 2 až 2,5 ročně, nyní jsme s tímto parametrem někde na 0,6 až 1 u stejné kohorty pacientů. Není tedy snadné ve studiích prokázat signál, že sledovaná léčba je v tomto ohledu lepší než kontrolní skupina.“

To se projevilo například ve studii SPARK. „Ta nepotvrdila redukci výskytu závažných exacerbací při léčbě přípravkem QVA149, a to z jednoduchého důvodu – během studie se závažné exacerbace projevily jen zcela ojediněle. A co není, nemůžete hodnotit a nemůžete to ani snížit. Málo si uvědomujeme, jak velký kus cesty jsme v tomto ohledu urazili. I proto pro mě byly až překvapivé závěry studie LANTERN, kde se podařilo snížit počet středně závažných a závažných exacerbací kombinací indakaterol/ glykopyrronium skoro o třetinu v porovnání s léčbou kombinací LABA a inhalačního kortikosteroidu.“

Inhalační kortikosteroidy – jen někdy a jen pro někoho

Problému nadužívání inhalačních kortikosteroidů u pacientů s CHOPN se věnoval prof. Helgo Magnussen, vedoucí pneumologického výzkumného centra v Groshandorfu u Hamburku. Tyto léky by podle něj měly být vyhrazeny pro nemocné s určitým fenotypem a pro pacienty, kteří jsou zároveň astmatici, v praxi jsou však nasazovány až příliš plošně. „Podle metaanalýzy vynikajícího epidemiologa P. Ernsta, zveřejněné letos v European Respiratory Journal, přitom inhalační kortikosteroidy nemají žádný efekt na přežití, který by byl nezávislý na dlouhodobě působících bronchodilatanciích, a jejich vliv na redukci závažných exacerbací je nejasný,“ uvedl.

Na to, co se děje po vysazení inhalačních kortikosteroidů při nastavené bronchodilatační léčbě, se zaměřila studie WISDOM, publikovaná loni v časopise New England Journal of Medicine. Prof. Magnussen byl jejím hlavním investigátorem. V této studii bylo přes 2 400 pacientů se závažnou CHOPN nejprve po šest týdnů léčeno trojkombinací tiotropia, salmeterolu a inhalačního kortikosteroidu flutikasonu. Poté byli nemocní randomizovaně rozděleni do dvou skupin – první pokračovala v nastavené terapii, druhé byl flutikason ve třech krocích vysazen. Primárním cílovým ukazatelem byl čas do první středně závažné nebo závažné exacerbace. V tomto ohledu se neprokázalo, že by si nemocní s vysazenými kortikosteroidy vedli hůře. „Hlavní závěr je, že nepotřebujete inhalační kortikosteroidy, abyste u těchto velmi nemocných pacientů předcházeli exacerbacím. Plicní funkce ve skupině s vysazeným kortikosteroidem poklesly jen mírně. Tento pokles se po šesti týdnech zastavil a nebyl doprovázen zhoršením symptomů,“ řekl prof. Magnussen a shrnul: „Většina pacientů z podávání inhalačních kortikosteroidů neprofituje, pokud jsou adekvátně léčeni bronchodilantacii.“

Zdroj: