Kombinace GLP‑1 analog s inzulinem – nová cesta léčby DM

GLP‑1 agonista se silným prandiálním účinkem a bazální inzulin mohou působit navzájem komplementárně a dohromady zlepšit kontrolu diabetu u pacientů, u nichž samotný dlouhodobě působící inzulin k uspokojivé kompenzaci nestačí. Data, která potvrzují tento koncept, přibývají a hovořilo se o nich i na největší světové diabetologické akci – 39. kongresu EASD v Barceloně.

Prandiální glykémie se stále více dostává do centra pozornosti diabetologů. Významně se podílí na celkové hodnotě glykovaného hemoglobinu, je všeobecně přijímána jako nezávislý rizikový faktor mortality a kardiovaskulárních komplikací a významně přispívá k rozvoji chronických komplikací diabetu. Její intervence je efektivní cestou ke zlepšení metabolické kompenzace diabetu. S rozšiřujícím se spektrem účinných léčebných postupů se do popředí dostává význam možnosti individualizovat léčbu pro každého nemocného s diabetem 2. typu. Pokud je cílem terapie těsná kompenzace hodnocená glykovaným hemoglobinem, je zřejmé, že při jeho neuspokojivé hodnotě je třeba pátrat po prandiální hyperglykémii a také ji intervenovat.

Jednou z nových cest, která odpovídá na tuto potřebu, je kombinace bazálního inzulinu a GLP‑1 agonisty se specifickým prandiálním účinkem.

Přidání jedné denní dávky prandiálního GLP‑1 RA lixisenatidu k bazálnímu inzulinu je účinnější, pokud je glykémie nalačno dobře kontrolována bazálním inzulinem. Jedná se o vzájemně se doplňující účinek bazálního inzulinu na glykémii nalačno a účinek 1× denně aplikovaného prandiálního GLP‑1 RA lixisenatidu na postprandiální glykémii. Tato data prezentoval na letošním kongresu EASD Josep Vidal, který vede Oddělení endokrinologie a nutrice Hospital Clinic v Barceloně.

„Pokud pacientům, jejichž kontrola diabetu není dostatečná na perorálních antidiabetikách, přidáme bazální inzulin, u velké části to stačí k dosažení cílových hodnot HbA1c. U čtyřiceti až padesáti procent diabetiků však ani při správné titraci inzulinu nedosáhneme hodnoty HbA1c pod 7 % (DCC T),“ řekl J. Vidal. Doplnil, že intenzifikace léčby přidáním krátkodobě působícího inzulinu před jídlem sice zlepšuje laboratorní hodnoty kontroly diabetu, ale za cenu rizika hypoglykémie a přibývání na hmotnosti. „U nemocných, u kterých navzdory dosažení cílových hodnot glykémie nalačno zůstává HbA1c stále vysoký, je nutné zvážit léčbu přímo zaměřenou na prandiální glykémii,“ dodal J. Vidal s tím, že takovou léčbou může být kombinace dlouhodobě působícího inzulinového analoga a lixisenatidu, vůbec prvního prandiálního agonisty GLP‑1 receptorů s podáváním jednou denně. Vyplývá to mimo jiné ze závěrů studie GetGoal‑L. Ta byla součástí rozsáhlého programu klinického hodnocení GetGoal. Dávka 20 μg lixisenatidu jednou denně v ní byla porovnávána s placebem u pacientů dosud léčených bazálním inzulinem.

Studie zahrnovala 493 pacientů léčených bazálním inzulinem v kombinaci s PAD, kteří byli v poměru dva ku jedné randomizováni k léčbě buď placebem, nebo lixisenatidem. Primárním cílovým ukazatelem byla změna hodnoty HbA1c ve 24. týdnu kombinační terapie bazální inzulin + lixisenatid. Předpoklad, že tento léčebný přístup má potenciál dále zlepšit kompenzaci diabetu bez prohloubení nežádoucích účinků, se potvrdil. V porovnání s placebem lixisenatid více snížil glykovaný hemoglobin (rozdíl 0,36 %; p < 0,001), postprandiální glykémii měřenou dvě hodiny po standardizované snídani (rozdíl 3,81 mmol/l; p < 0,001) i tělesnou hmotnost (rozdíl 1,28 kg; p < 0,001).

Poté, co J. Vidal shrnul tato výchozí data, představil závěry nové post‑hoc analýzy studie GetGoal‑L, která odpovídala na otázku, zda hodnota HbA1c je ovlivněna glykémií nalačno na začátku sledování a zda vstupní míra kontroly glykémie nalačno ovlivňuje účinek lixisenatidu.

Efekt lixisenatidu na HbA1c koreluje s glykémií nalačno

Pro účely této analýzy byli pacienti rozděleni do tří skupin podle vstupní hodnoty glykémie nalačno (FPG) při randomizaci: s FPG pod 6,7 mmol/l, v rozmezí 6,7–8,9 mmol/l a nad 8,9 mmol/l. Výchozí HbA1c byl v první skupině 8,1 %, ve druhé 8,4 % a ve třetí 8,7 % (DCC T).

U těchto skupin pacientů byly porovnány změny hodnoty HbA1c, změna tělesné hmotnosti, změna prandiální glykémie po standardizované snídani, dávky bazálního inzulinu a také výskyt symptomatických hypoglykémií. Výchozí charakteristiky pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě lixisenatidem a placebem, byly podobné, a to ve všech skupinách.

Léčba lixisenatidem vedla k redukci HbA1c, prandiální glykémie po standardizovaném jídle a hmotnosti ve všech třech skupinách, k největší změně HbA1c a hmotnosti ale došlo u nemocných s nejnižší výchozí glykémií nalačno. Hypoglykémie byla častější v první skupině (tedy s nejnižší výchozí glykémií nalačno), závažná hypoglykémie však byla zcela ojedinělá (v řádu jednotek případů) a její výskyt byl obdobný ve všech třech skupinách.

Kombinace s komplementárním účinkem

„Máme dobré důvody, proč kombinovat bazální inzulin, jako je glargin, s prandiálním GLP‑1 analogem, jako je lixisenatid. Tyto dva léky mají na sobě nezávislý a navzájem komplementární účinek. Bazální inzulin snižuje glykémii nalačno, lixisenatid pak redukuje primárně glykémii prandiální. Jejich společné podávání navíc neprohlubuje nežádoucí účinky, s nimiž se jako diabetologové potýkáme, totiž přibývání na váze a hypoglykémie,“ komentovala výsledky této studie Melanie Daviesová, profesorka diabetologie z univerzity v britském Leicesteru.

„Tato studie nám jako klinikům pomáhá porozumět, jak s takovou kombinací pracovat. Je o to cennější, že zatím v této oblasti mnoho studií není,“ řekla prof. Daviesová. „Prezentovaná data mimo jiné svědčí o důležitosti dosahování cílových hodnot glykémie nalačno,“ dodala.

„Ukazuje se přitom, že jednotlivá GLP‑1 analoga se liší ve svém ovlivnění prandiální glykémie,“ uvedla prof. Daviesová. V závislosti na své struktuře mají jednotlivé léky z této skupiny rozdílné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, především rozdílnou délku působení (krátkodobé versus dlouhodobé) v závislosti na rozdílném biologickém poločasu (nativní humánní GLP‑1 má 2 až 3 minuty, oproti tomu liraglutid 12 až 13 hodin, exenatid 2 až 5 hodin a lixisenatid 1,5 až 4,5 hodiny). Z toho plynou i rozdíly v jejich účinku. Krátkodobě účinkující (prandiální) agonisté GLP‑1 receptorů preferenčně snižují glykémii prandiální, dlouhodobě působící (non‑prandiální) přípravky redukují zejména glykémii nalačno, méně pak glykémii prandiální.

Podle prof. Daviesové je rovněž důležité zjištění, že v prezentované analýze studie GetGoal‑L se efekt lixisenatidu na prandiální glykémii potvrdil i u pacientů s horší vstupní kontrolou diabetu. „U pacientů s významně narušenou funkcí beta‑buněk máme velmi málo terapeutických možností. Lixisenatid zlepšuje kompenzaci diabetu i u těchto pacientů. Zde se velmi pravděpodobně uplatňuje vliv lixisenatidu na zpomalování vyprazdňování žaludku.“

U lixisenatidu byl již dříve potvrzen významný inverzní vztah mezi postprandiální glykémií a rychlostí evakuace žaludku. V této souvislosti prof. Daviesová zmínila práci Martina Lorenze z Frankfurtu, která byla prezentována na EASD v roce 2012. Ta sledovala efekt lixisenatidu na rychlost vyprazdňování žaludku a vztah této rychlosti k postprandiální glykémii.

Glykémie byla měřena po celou dobu studie, vždy před a po standardizovaném hlavním denním jídle (snídani, obědě, večeři). Rychlost vyprazdňování žaludku byla měřena na začátku sledování a 28. den pomocí dechového testu s 13C‑oktanovou kyselinou. Sledoval se čas od požití jídla do začátku vyprazdňování žaludku a také čas, do kdy byla eliminována polovina radiem označeného žaludečního obsahu. Obě tyto hodnoty lixisenatid téměř zdvojnásobil.

Program Get‑Goal, který zahrnul jedenáct klinických studií s léčbou více než 5 000 pacientů s diabetem 2. typu, prokázal, že nový přípravek lixisenatid v kombinaci s PAD nebo bazálním inzulinem přispívá k významnému snížení HbA1c a zejména ke snížení prandiální hyperglykémie, aniž by docházelo k vzestupu tělesné hmotnosti a zvýšení rizika hypoglykémií. Prokázán byl rovněž velmi dobrý profil bezpečnosti a tolerance; nejčastějšími nežádoucími účinky byly u některých pacientů mírná a přechodná nauzea a zvracení, tedy nežádoucí účinky, které se vyskytují u všech přípravků lékové skupiny agonistů GLP‑1 receptorů.

Letos v únoru Evropská léková komise schválila lixisenatid pro léčbu diabetu 2. typu a udělila tak povolení marketingu pro přípravek s obchodním názvem Lyxumia. Lyxumia je indikována v kombinaci s perorálními antibiotiky anebo bazálním inzulinem pro léčbu dospělých diabetiků 2. typu, u nichž se nedaří dosáhnout uspokojivé kontroly glykémie pomocí PAD nebo bazálního inzulinu v kombinaci s dietou a cvičením.

Zdroj: Medical Tribune