Kombinace cílené terapie s imunoterapií v léčbě melanomu s mutací BRAF: přísliby a výzvy

SOUHRN

Nedávné přelomové změny v léčbě pokročilého melanomu jsou založeny na dosaženém vědeckém pokroku v oblasti onkogenní signalizace a imunobiologie tohoto zhoubného nádoru. Cílená terapie může přivodit úspěšnou blokádu onkogenní signalizace v melanomu s mutací BRAFV600 s vysokými počátečními četnostmi klinické odpovědi, avšak s podobně vysokými četnostmi pozdějšího relapsu. Aktivace imunitní odpovědi uvolněním inhibičních check-pointů může vést v určité skupině pacientů s melanomem k trvající odpovědi. Delší trvání odpovědi vzbudilo značný zájem o kombinaci obou terapeutických modalit jako nástroje k dosažení vysokých četností odpovědí delšího trvání. Kombinace inhibitorů BRAF a imunoterapie může být specifi cky směrována na driver mutaci BRAFV⁶⁰ v nádorových buňkách a potenciálně senzibilizuje imunitní systém k protinádorovým aktivitám. Je však také stále více zjevné, že se účinky paradoxní aktivace dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy inhibitory BRAF, k níž dochází v buňkách bez mutace BRAF, projeví problémy spočívajícími ve významné hepatotoxicitě, s nimiž se setkaly první klinické studie, které hodnotily kombinaci inhibitoru BRAF vemurafenibu s ipilimumabem (protilátka proti CTLA4). V této práci představujeme koncepci a možné mechanismy kombinovaného působení cílené terapie a imunoterapie, přehled literatury z hlediska důkazů podporujících tuto kombinaci a věnujeme se potenciálním výzvám a směrům pro racionálně uspořádané budoucí klinické studie.

J Clin Oncol 32:2248-2254. © 2014 by American Society of Clinical Oncology

ÚVOD

Imunoterapie zhoubných nádorů vzbudila velký zájem jako slibný postup k dosažení dlouhodobé kontroly onemocnění, a to i v případě rozsáhlého metastatického onemocnění, jak to zdůraznil nedávný úspěch terapie inhibitory imunitních check-pointů a adoptivního buněčného přenosu (adoptive cell transfer, ACT) u pokročilého melanomu.1-4 Bylo dosaženo relativně nízkých četností odpovědí, což bylo pravděpodobně způsobeno větším počtem mechanismů umožňujících nádorovým buňkám uniknout imunitní surveillance a potlačit efektorovou funkci v mikroprostředí nádoru.5,6 Byly proto zkoumány strategie kombinované terapie ke zlepšení výsledků imunoterapie. Nahromaděné důkazy naznačily, že terapie cílené na onkogeny mohou nejen vést k dosažení aditivních účinků, ale mohou také zvýšit vnímavost nádorových buněk vůči působení imunitního systému a zlepšit efektorovou funkci imunitních buněk. Jako vzorový příklad ilustrující potenciální přínosy kombinované terapie cílené terapie a imunoterapie sloužil metastatický melanom.

Terapie cílená proti BRAF a imunoterapie nádoru: dvě aktivní strategie u pacientů s melanomem

Přibližně 40 % metastatických kutánních melanomů obsahuje aktivující mutaci v BRAF^V600, která indukuje konstituční signalizaci v dráze mitogenně aktivované proteinkinázy (mitogen- activated protein kinase, MAPK) poskytující signály k proliferaci a přežití nádorových buněk.⁷ V klinických studiích fáze III bylo prokázáno, že vemurafenib a dabrafenib, dva selektivní inhibitory BRAF cílené proti této mutaci, a inhibitor MEK trametinib, vedou k významným četnostem odpovědí a významnému prodloužení přežití pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací BRAF^V600.8-10

Inhibice BRAF je však spojena s komplikací spočívající v rozvoji kožních skvamózních karcinomů, což je nežádoucí účinek související s cílem („on-target“) vyvolaný paradoxní aktivací dráhy MAPK v buňkách s divokým genem BRAF a silnou „upstream“ signalizací v dráze MAPK,^11,12 přičemž tento účinek nabývá na významu zejména v kombinaci s imunoterapií. Přes vysokou četnost odpovědí na inhibitory BRAF dochází u většiny pacientů během jednoho roku k progresi, která je podmíněna získanou sekundární rezistencí, většinou na základě reaktivace dráhy MAPK ^3-15, jako výhodná strategie se proto objevila kombinovaná inhibice BRAF a MEK, která těmto mechanismům rezistence na základě reaktivace MAPK předchází a současně snižuje výskyt toxických účinků, které se týkají také nižší incidence sekundárních kožních skvamózních karcinomů podmíněné právě blokádou paradoxní aktivace MAPK.¹⁶

^{Celý článek najdete v časopise Journal of Clinical Oncology číslo 3/2014}

Zdroj: Journal of Clinical of Oncology