Kombinace amlodipinu a atorvastatinu při snižování KV rizika

Je známo, že u pacientů trpících hypertenzí lze zároveň detekovat i další kardiovaskulární rizikové faktory (někdy se sdružují v tzv. metabolickém syndromu) a že nejčastější koincidencí je kombinace hypertenze a dyslipoproteinémie (hypercholesterolémie je přítomna až u 90 % hypertoniků; viz ). Všeobecně se uznává, že právě hypertenze a hypercholesterolémie jsou nejvýznamnějšími kardiovaskulárními rizikovými faktory a že riziko s jejich nárůstem stoupá kontinuálně. Proto také nejvíce příhod vzniká u osob s jen mírně zvýšenými hodnotami, neboť těch je v populaci nejvíce. Vysoké riziko má jen relativně malé procento lidí, a proto komplexní a multifaktoriální strategie může zachránit nejvíce životů. Tato komplexní strategie by neměla být izolovaně zaměřená jen na ten či onen individuální rizikový faktor, nýbrž na více rizikových faktorů současně (viz obrázek 2).

Od jednotlivých rizikových faktorů ke komplexní strategii

Přitom, ačkoli se v poslední době stále více zdůrazňuje nutnost hodnocení globálního kardiovaskulárního rizika a celkového rizikového skóre a jeho komplexního ovlivnění, v běžné praxi všeobecných lékařů a internistů, ale i řady kardiologů, jsou pacienti s hypertenzí a dalšími rizikovými faktory obvykle nejdříve léčeni antihypertenzivy. Nejnovější studie však ukazují prospěšnost včasné léčby i dalších, byť méně výrazně zvýšených rizik, zejména pak poruch lipidového metabolismu. Ukazuje se totiž, jak zdůraznil prof. Mourad, že hypertenze je více než jen zvýšený krevní tlak. Významnou podporu tomuto názoru nyní poskytly i nejnovější výsledky post-hoc analýzy hypolipidemického ramene studie ASCOT (ASCOT-LLA), které v lednu tohoto roku publikoval European Heart Journal (Advanced Access). Podle nich časné podání atorvastatinu (Sortis) k účinné antihypertenzní terapii vedlo ke statisticky významnému poklesu relativního rizika fatálních i nefatálních infarktů myokardu. Podle prof. Petera Severa (International Centre for Circulatory Health, Imperial College, Londýn) hovoří získané výsledky ve prospěch včasného zahájení správné kombinační léčby hypertenze a dyslipidémie, a to v zájmu maximálního snížení rizika infarktu myokardu i náhlých koronárních úmrtí.

ASCOT: kombinace amlodipinu a atorvastatinu je optimální

Prof. Linhart ve svém sdělení vyšel z konstatování, že ateroskleróza představuje komplexní proces (v zásadě zánětlivé povahy), o jehož rychlosti a klinických manifestacích rozhoduje celá řada faktorů. Není proto bez významu, jak a jakými přípravky se léčí jednotlivé rizikové faktory a jaké jsou jejich vzájemné kombinace. Závisí např. na srovnatelnosti jejich účinnosti a spektru nežádoucích účinků, na mechanismu účinku a délce jeho trvání (ve fixní kombinaci musí být u obou složek stejná) atd. Z tohoto hlediska je kombinace amlodipinu a atorvastatinu optimální, což prokázaly i výsledky studie ASCOT.   

Multicentrická randomizovaná prospektivní placebem kontrolovaná studie ASCOT je jednou z největších studií zaměřených na léčbu hypertenze, do níž bylo zařazeno 19 342 pacientů z několika evropských zemí ve věku 40 až 79 let a v níž byl srovnáván vliv léčby blokátorem kalciových kanálů amlodipinem a blokátorem beta-adrenergních receptorů atenololem na pokles rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí a dalšími nejméně třemi kardiovaskulárními rizikovými faktory, ale zatím bez přítomnosti ICHS (viz obrázek 3). Zároveň se studie zabývala vlivem hypolipidemické léčby v primární prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí a normálními nebo jen mírně zvýšenými koncentracemi cholesterolu. Studie měla dvě ramena – antihypertenzní (ASCOT-BPLA čili blood pressure lowering arm) a lipidové (ASCOT-LLA čili lipid lowering arm).

V antihypertenzním rameni se sledovala odezva krevního tlaku na antihypertenzní léčbu blokátorem kalciových kanálů amlodipinem (5 až 10 mg/den), k němuž byl dle potřeby přidán inhibitor ACE (ev. doxazosin GITS), nebo beta-blokátorem atenololem (50 až 100 mg/den), k němuž byl dle potřeby přidán bendroflumethiazid plus kalium (ev. doxazosin GITS). Toto rameno studie bylo předčasně přerušeno po uplynutí střední doby sledování (5,5 roku), a to na základě zjištění, že terapie amlodipinem snižuje kardiovaskulární i celkovou mortalitu významně více než léčba atenololem (o 24 resp. o 11 %; viz obrázky 4 a 5) a že dochází rovněž k významnému snížení výskytu nově vzniklého diabetu až o 30 % (viz obrázek 6).

V lipidovém rameni se srovnávaly nejen dva výše zmíněné způsoby antihypertenzní léčby, ale také podávání atorvastatinu s placebem. Pacienti v rámci studie ASCOT-LLA (10 305 osob) měli normální nebo maximálně lehce zvýšené koncentrace cholesterolu, a nebyli tedy do studie primárně zařazeni kvůli snížení těchto koncentrací. Nicméně jim byl k antihypertenzivu přidán též atorvastatin (Sortis 10 mg) nebo placebo s cílem zjistit, do jaké míry může kombinace antihypertenzní a hypolipidemické léčby dále snížit kardiovaskulární riziko. Většině pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Sortis nebo užívali placebo během prvních tří let trvání studie, měla být tato léčba ponechána i v následujících dvou letech.

Také toto rameno studie bylo předčasně ukončeno, neboť přidání atorvastatinu k antihypertenzní léčbě vedlo ke statisticky významnému poklesu výskytu fatálních a nefatálních infarktů myokardu, což byl primární cíl studie. Tento pokles činil 36 % při srovnání aktivně léčené a placebové větve (p = 0,0005; viz obrázek 7), jakož i k významnému poklesu všech kardiovaskulárních příhod o 21 % (p = 0,0005) a cévních mozkových příhod o 27 % (p = 0,024; viz obrázek 8). Koncentrace LDL cholesterolu a pokles krevního tlaku v důsledku antihypertenzní terapie (ze 164/95 na 137/78 mm Hg) přitom byly na konci studie v obou větvích srovnatelné. Je tedy zřejmé, že k významnému snížení výskytu fatálních a nefatálních srdečních příhod přispěla především včasně zahájená kombinační léčba zaměřená na dva nejvýznamnější kardiovaskulární rizikové faktory. Výsledky studie ASCOT-LLA tak naznačily, že všichni pacienti s hypertenzí a minimálně třemi dalšími rizikovými kardiovaskulárními faktory by měli dostávat statinovou léčbu bez ohledu na hodnoty LDL cholesterolu.

Po uzavření obou větví studie ASCOT se pak navíc prováděly další analýzy (2 x 2 faktoriální uspořádání); podle nich vede kombinační terapie založená na amlodipinu a atorvastatinu k poklesu relativního rizika ICHS o 53 % v období pouhých 3,3 roku – rozdíl proti placebu je statisticky vysoce významný: p = 0,0001(viz obrázek 9), přičemž synergický účinek mohl být pozorován již po třech měsících léčby. Naopak při kombinaci atorvastatinu s atenololem došlo k poklesu rizika jen o 16 % a rozdíl proti placebu nedosáhl statistické významnosti. Rozdíl v poklesu rizika mezi první a druhou kombinací je tedy více než trojnásobný

(16 vs. 53 %).

Studie CARPE: i non-compliance může být rizikovým faktorem

Výsledky studie ASCOT nejen podpořily smysl vývoje kombinovaného přípravku Caduet (amlodipin/atorvastatin), který se dnes jeví jako velmi logická kombinace založená na bezprecedentním snížení kardiovaskulárního rizika, ale navíc naznačily význam každého kroku vedoucího ke zvýšení pacientovy compliance s léčbou.

Podle prof. Erhardta si pacienti ze sta receptů předepsaných lékařem jen na 70 z nich vyzvednou léky v lékárně. Jen v 50 % je dlouhodobě užívají, a dokonce jen ve 30 % tak činí ve správných dávkách a intervalech. Taková non-compliance u přípravků určených ke snižování krevního tlaku a cholesterolu může ovšem mít velmi závažné důsledky. Pacienti nedosahují cílových hodnot, zvyšuje se u nich riziko morbidity a nutných hospitalizací a rovněž roste míra jejich mortality; to vše má samozřejmě konsekvence nejen zdravotní, ale i sociálně ekonomické. O míře compliance rozhoduje celá řada faktorů, k nimž však jednoznačně patří také počet užívaných léků a frekvence podávání.

Na zlepšení adherence k léčbě při užití fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu (Caduet) se speciálně zaměřila studie CARPE (Caduet Adherence Research Program and Education). Ta porovnávala fixní (tzv. combo) kombinaci amlodipinu a atorvastatinu s užíváním statinu a blokátoru kalciových kanálů odděleně. CARPE zjistila adherenci až třikrát vyšší (odd ratio 3,1; 2,85–3,38; p < 0,0001; viz obrázek 10). Jak se shodli účastníci symposia, i sebelepší kombinace musí být vždy samozřejmě kombinována se správnou informovaností a edukací pacienta. Bez pacientovy motivace a informované spolupráce totiž nelze dosáhnout plného úspěchu.  

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 14/2008, strana KAM4

Zdroj: