Kodaň představila nové pokroky v terapii plicní hypertenze

Syndrom plicní hypertenze zahrnuje řadu stavů od prostého přenosu zvýšených tlaků v levém srdci až po komplikovaná primární onemocnění plicních cév, která rychle progredují a nezřídka končí fatálně během několika let od manifestace prvních příznaků. O problematice plicní hypertenze se koncem března (28. až 29. března) z různých úhlů pohledu diskutovalo na 14. mezinárodním fóru plicní hypertenze v Kodani, které reflektovalo pokroky v diagnostice a léčbě tohoto syndromu z posledního období a navazovalo na 5. světové sympozium plicní hypertenze v Nice.

Prvním z důležitých aspektů zmiňovaných na Mezinárodním fóru plicní hypertenze byl důraz na design cílových ukazatelů (endpointů) klinických hodnocení, které jsou zaměřeny nikoli na výsledky testu šestiminutovou chůzí nebo hemodynamických parametrů, ale na klinicky relevantní ukazatele nemocnosti a úmrtnosti. Otázka pozitivního ovlivnění zejména dlouhodobé prognózy a reálného klinického stavu pacientů s PAH je klinicky relevantní zejména v současné době, kdy jsou k dispozici léčebné postupy, které významně modifikují skeptický náhled na osud pacientů s PAH panující v širší lékařské populaci až do nedávné minulosti. Klíčovými rozlišujícími faktory mezi endpointy ve smyslu nemocnosti a úmrtnosti na jedné straně a dobou do klinického zhoršení (time to clinical worsening – TTCW) na straně druhé jsou způsob definování těchto ukazatelů a uspořádání studií, v nichž byly zkoumány. Ačkoli parametr TTCW byl hodnocen prakticky ve všech studiích zaměřených na specifickou léčbu PAH, v těchto projektech byl hodnocen jako sekundární endpoint. Limitace TTCW hodnoceného v minulosti spočívá také v délce trvání klinických hodnocení, nedostatečné standardizaci (jednotné definici) a nezávislém hodnocení výskytu jednotlivých komponent parametru TTCW, který je tedy mezi jednotlivými projekty velmi obtížně srovnatelný. Proto nelze jednoduše provést extrapolaci výsledků TTCW a odhadnout vliv na skutečné dlouhodobé výsledky léčby. Proto byla na 5. světovém sympoziu plicní hypertenze v Nice navržena čtyřúrovňová kategorizace endpointů používaných v klinických studiích. Protože tradiční primární endpoint klinických studií – výsledek vzdálenosti dosažené v testu šestiminutovou chůzí (6MWT) – není považován za dostatečně validní marker průběhu onemocnění a prognostický prediktor PAH, měly by být preferenčně používány morbiditně/ mortalitní cílové ukazatele studie – endpointy. Tento krok reflektuje reálnou situaci na poli medicínské evidence a klinických hodnocení provedených v problematice plicní arteriální hypertenze (PAH).

Kombinační léčba PAH

Druhým významným terapeutickým aspektem diskutovaným na fóru byla kombinační léčba PAH. Problematikou srovnání iniciální kombinační léčby PAH (ambrisentam a tadalafil) s monoterapií se zabývala randomizovaná, dvojitě zaslepená studie AMBITION (AMBrIsentan and Tadalafil in patients with pulmonary arterial hypertensION), ve které bylo randomizováno přes pět set pacientů s PAH (2 : 1 : 1). Tato studie prokázala příznivý efekt iniciálně nasazené kombinační terapie v porovnání s monoterapií spočívající v redukci kombinovaného primárního endpointu – úmrtí z jakékoli příčiny, hospitalizace pro zhoršení PAH, progrese onemocnění a neuspokojivá odpověď na léčbu (hazard ratio – HR = 0,502; p = 0,0002) při zachování příznivého bezpečnostního profilu. Příznivý efekt byl zejména způsoben významným poklesem hospitalizací pro zhoršení PAH (HR = 0,372; p = 0,0002). Statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno i v sekundárních cílových ukazatelích studie ve prospěch iniciální kombinační léčby – změna N‑terminální frakce prohormonu natriuretického peptidu B (–67,4 % vs. –49,7 %; p < 0,0001), podíl pacientů s příznivou odpovědí na zavedenou léčbu ve 24. týdnu (39 % vs. 29 %; p = 0,026), změna ve vzdálenosti dosažené v testu šestiminutovou chůzí (49,0 m vs. 23,8 m; p < 0,0001).

Z hlediska perspektivy použití nově vyvíjených léčivých přípravků se v blízké budoucnosti velmi pravděpodobně dočkáme nové skupiny specifických léků PAH – perorálních agonistů prostacyklinového receptoru; reprezentantem této skupiny je selexipag. Na fóru byly prezentovány výsledky multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie GRIPHON (Prostacyclin /PGI2/ receptor agonistin pulmonary arterial hypertension), která hodnotila účinnost selexipagu na složený morbiditně‑mortalitní endpoint u pacientů s PAH a jeho bezpečnost. Do studie fáze III bylo randomizováno 1 156 pacientů, kteří byli exponováni aktivní léčbě v eskalovaném dávkovacím schématu (n = 582) a placebu (n = 574), přičemž dvacet procent zařazených pacientů nemělo žádnou specifickou léčbu PAH, 47 procent bylo léčeno monoterapií a 33 procent mělo kombinační léčbu PAH. Průměrná délka expozice studijní medikaci byla pro selexipag 76,4 ± 50,45 týdne, respektive pro placebo 71,2 ± 48,32 týdne. Studie GRIPHON prokázala příznivý efekt selexipagu v porovnání s placebem v redukci relativního rizika kombinovaného primárního endpointu o 40 procent (HR = 0,6; p < 0,0001) při zachování příznivého bezpečnostního profilu. Nežádoucí účinky se vyskytují relativně vzácně (do tří procent) a spektrum je podobné jako u prostanoidů (bolesti hlavy, nauzea, průjem, bolesti čelistí, končetin, flush, bolesti kloubů).

První studie s primárně morbiditně‑mortalitními endpointy

Dále zde byly diskutovány výsledky multicentrické studie SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome), která posuzovala vliv nového duálního antagonisty endotelinových receptorů macitentanu na jednoznačně definovaný složený primární výsledný ukazatel zahrnující nemocnost a úmrtnost, hodnocený nezávislou komisí u pacientů s PAH. Výsledný kompozitní endpoint týkající se nemocnosti a úmrtnosti ve studii SERAPHIN odráží progresi PAH. Definice „jiného zhoršení PAH“ použitá v této studii zahrnovala následující doplňková kritéria: zhoršení výsledku 6MWT nejméně o patnáct procent, potvrzené dvěma testy; zhoršení příznaků PAH, které musí zahrnovat buď nárůst funkční třídy, nebo objevení se či zhoršení příznaků pravostranného srdečního selhání; posledním kritériem byla potřeba eskalace léčby PAH. Studie SERAPHIN je dosud nejrozsáhlejší publikovaná randomizovaná kontrolovaná studie, která byla provedena u populace pacientů s relativně raritně se vyskytujícím onemocněním PAH; její jedinečnost spočívá v tom, že srovnala nejen pouze vliv studijní medikace na hemodynamické parametry, kvalitu života a výkonnost pacientů hodnocenou 6MWT, ale že se zaměřila také na klinicky relevantní parametry morbidity a mortality, na které byla primárně designována. Ve studii bylo sledováno celkem 742 pacientů ve funkčním stadiu PAH NYHA/WHO II–IV (1,9 % NYHA IV), s průměrnými vstupními hodnotami středního tlaku v plicnici 54 mm Hg, kteří byli randomizováni ve třech větvích – placebo (n = 250), macitentan 3 mg (n = 250), macitentan 10 mg (n = 242). Studie byla komparativní vůči placebu, nicméně byla umožněna medikace specifickými perorálně aplikovanými léky PAH (inhibitory fosfodiesterázy 5, inhalační/perorální prostanoidy). Na základě statistického modelování designu studie bylo dosaženo primárního endpointu studie u 287 pacientů po mediánu léčebné periody 115 týdnů. Macitentan v dávce 10 mg statisticky významně redukoval relativní riziko primárního kompozitního endpointu studie o 45 procent (97,5% CI 24–61 %; p < 0,001). V porovnání vlivu macitentanu a placeba na mortalitu z jakýchkoli příčin nebo asociovanou s PAH byl evidentní pozitivní trend ve prospěch macitentanem léčené větve, nicméně je nutné podotknout, že studie SERAPHIN nebyla navržena jako primárně mortalitní. Výsledky studie SERAPHIN také potvrdily, že vzdálenost dosažená v 6MWT sice reflektuje výkonnost a funkční stav pacienta, ale nelze ji využít jako spolehlivý prediktor efektu specifické terapie. Studie SERAPHIN je první randomizovanou multicentrickou studií, která byla provedena s primárně morbiditně‑ ‑mortalitními endpointy u velmi specifické populace pacientů s PAH, proto ji lze považovat za skutečně průlomovou.

Poslední dekáda přinesla zásadní poznatky o patofyziologii syndromu plicní arteriální hypertenze a paralelně byly vyvíjeny nové léky, které cílí na klíčové signální dráhy zahrnující zejména analoga prostacyklinu, respektive agonisty prostacyklinových receptorů, antagonisty endotelinových receptorů a inhibitory fosfodiesterázy 3. Zatímco ještě v nedávné minulosti v souvislosti s tímto onemocněním převládal v široké lékařské populaci skeptický terapeutický nihilismus, v současné době jsou k dispozici léčebné postupy, které tento pesimistický náhled modifikují.

Zdroj: Medical Tribune