Klinická studie fáze II sledující léčbu konjugátem trastuzumab-emtansin u pacientek s HER2-pozitivním metastatickým ...
Klinická studie fáze II sledující léčbu konjugátem trastuzumab-emtansin u pacientek s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu předléčených trastuzumabem, lapatinibem, antracykliny, taxany a kapecitabinem
Ian E. Krop, Patricia LoRusso, Kathy D. Miller, Shanu Modi, Denise Yardley, Gladys Rodriguez, Ellie Guardino, Michael Lu, Maoxia Zheng, Sandhya Girish, Lukas Amler, Eric P. Winer a Hope S. Rugo
S O U H R N
Cíl
Určit, zda je konjugát trastuzumab-emtansin (T-DM1), tj. konjugát protilátky s léčivem, který v sobě kombinuje možnost dodávky cílené na HER2 vysoce účinného antitubulinového derivátu DM1 s protinádorovou aktivitou trastuzumabu, účinný v terapii pacientek s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu (MBC) předléčeným všemi standardními anti-HER2 terapiemi. Pacienti a metody V této jednoramenné klinické studii fáze II byl pacientkám s HER2-pozitivním MBC předléčeným trastuzumabem, lapatinibem, antracykliny, taxany a kapecitabinem podáván každé tři týdny konjugát T-DM1 intravenózně v dávce 3,6 mg/kg. Primárními sledovanými parametry studie byly celková míra objektivních odpovědí (ORR) hodnocená nezávislými pozorovateli a dále pak bezpečnost léčby.
Výsledky
Ve skupině 110 předléčených pacientek (s mediánem sedmi doposud použitých léčiv pro terapii MBC a mediánem sledování 17,4 měsíce) byla ORR 34,5 % (95% CI 26,1–43,9 %), míra klinického přínosu 48,2 % (95% CI 38,8–57,9 %), střední délka přežití bez známek progrese onemocnění (PFS) 6,9 měsíce (95% CI 4,2–8,4 měsíce) a střední délka trvání léčebné odpovědi 7,2 měsíce (95% CI 4,6 měsíce – neodhadnutelné). U pacientek s potvrzenými HER2-pozitivními nádory (n = 80 při retrospektivním centrálním testování) byla míra léčebných odpovědí 41,3 % (95% CI 30,4–52,8 %) a střední délka PFS 7,3 měsíce (95% CI 4,6–12,3 měsíce). Většina nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2; nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky stupně 3 a 4 byly trombocytopenie (9,1 %), únava (4,5 %) a flegmóna (3,6 %).
Závěr
Konjugát T-DM1 je dobře snášen a je účinný v monoterapii u pacientek s HER2-pozitivním MBC předléčených oběma schválenými terapiemi cílenými na HER2 a řadou cytostatických léčiv. Konjugát T-DM1 tak může u této populace pacientek představovat novou účinnou léčbu.
J Clin Oncol 30:3234–3241. © 2012 by American Society of Clinical Oncology
Celý článek najdete v časopise Journal of Clinical Oncology číslo 4/2012 strana 198
1. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al: Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 244:707-712, 1989
2. Owens MA, Horten BC, Da Silva MM: HER2 amplification ratios by fluorescence in situ hybridization and correlation with immunohistochemistry in a cohort of 6556 breast cancer tissues. Clin Breast Cancer 5:63-69, 2004
3. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353: 1673-1684, 2005
4. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al: 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: A randomised controlled trial. Lancet 369:29-36, 2007
5. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783-792, 2001
6. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al: Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: The M77001 study group. J Clin Oncol 23:4265-4274, 2005
7. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al: Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20:719-726, 2002
8. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al: Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 355:2733-2743, 2006
9. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Breast Cancer Guidelines, Version 2.2010. http://www.nccn.org
10. von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, et al: Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: A German Breast Group 26/Breast International Group 03-05 study. J Clin Oncol 27: 1999-2006, 2009
11. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al: Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28:1124-1130, 2010
12. Ritter CA, Perez-Torres M, Rinehart C, et al: Human breast cancer cells selected for resistance to trastuzumab in vivo overexpress epidermal growth factor receptor and ErbB ligands and remain dependent on the ErbB receptor network. Clin Cancer Res 13:4909-4919, 2007
13. Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al: Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res 68:9280-9290, 2008
14. Remillard S, Rebhun LI, Howie GA, et al: Antimitotic activity of the potent tumor inhibitor maytansine. Science 189:1002-1005, 1975
15. Cassady JM, Chan KK, Floss HG, et al: Recent developments in the maytansinoid antitumor agents. Chem Pharm Bull 52:1-26, 2004
16. Widdison WC, Wilhelm SD, Cavanagh EE, et al: Semisynthetic maytansine analogues for the targeted treatment of cancer. J Med Chem 49:4392-4408, 2006
17. Junttila TT, Li G, Parsons K, et al: Trastuzumab- DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 128:347-356, 2011
18. Krop IE, Beeram M, Modi S, et al: Phase I study of trastuzumab-DM1, an HER2 antibody-drug conjugate, given every 3 weeks to patients with HER2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28:2698-2704, 2010
19. Burris HA 3rd, Rugo HS, Vukelja SJ, et al: Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy. J Clin Oncol 29:398-405, 2011
20. Vivanco I, Sawyers CL: The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer 2:489-501, 2002
21. Bachman KE, Argani P, Samuels Y, et al: The PIK3CA gene is mutated with high frequency in human breast cancers. Cancer Biol Ther 3:772-775, 2004
22. Li J, Yen C, Liaw D, et al: PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science 275:1943-1947, 1997
23. Nagata Y, Lan KH, Zhou X, et al: PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell 6:117-127, 2004
24. Kataoka Y, Mukohara T, Shimada H, et al: Association between gain-of-function mutations in PIK3CA and resistance to HER2-targeted agents in HER2-amplifi ed breast cancer cell lines. Ann Oncol 21:255-262, 2010
25. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92:205-216, 2000
26. Burstein HJ, Sun Y, Dirix LY, et al: Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer. J Clin Oncol 28:1301-1307, 2010
27. Lee-Hoefl ich ST, Crocker L, Yao E, et al: A central role for HER3 in HER2-amplified breast cancer: Implications for targeted therapy. Cancer Res 68:5878-5887, 2008
28. Baselga J, Gelmon KA, Verma S, et al: Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 28:1138-1144, 2010
29. Modi S, Stopeck AT, Gordon MS, et al: Combination of trastuzumab and tanespimycin (17-AAG, KOS-953) is safe and active in trastuzumab-refractory HER-2 overexpressing breast cancer: A phase I dose-escalation study. J Clin Oncol 25:5410-5417, 2007
30. Mahapatra K, Darbonne W, Bumbaca D, et al: T-DM1-induced thrombocytopenia results from impaired platelet production in a HER2-independent manner. Mol Cancer Ther 10, 2011 (suppl 1; abstr A135)
31. Tuma RS: What leukemia experts are saying about the withdrawal of mylotarg. Oncology Times 32:12-14, 2010
32. Makhija S, Amler LC, Glenn D, et al: Clinical activity of gemcitabine plus pertuzumab in platinumresistant ovarian cancer, fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer. J Clin Oncol 28:1215-1223, 2010
33. Cronin M, Pho M, Dutta D, et al: Measurement of gene expression in archival paraffinembedded tissues: Development and performance of a 92-gene reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay. Am J Pathol 164:35-42, 2004
34. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al: Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med 363: 1812-1821, 2010
Poděkování Autoři děkují pacientům za jejich účast, rodinám za podporu po celý průběh studie a Barbaře Klenckeové, MD, a Samovi Agrestovi, MD, MPH, za akademický přínos. Autoři rovněž děkují následujícím spolupracovníkům: Bei Wang, Joo-Hee Yi, BS, Ola Saad, PhD, ze společnosti Genentech za analýzu farmakokinetických dat, Abie Craiu, PhD, rovněž ze společnosti Genentech, za pomoc při přípravě tohoto článku. Podporu asistence při úpravě kopií tohoto rukopisu pro třetí strany, kterou realizovala Melissa Hernandezová-Warrenová, poskytla společnost Genentech.
Zdroj: Journal of Clinical Oncology