Když se účinek bronchodilatancií sčítá

V léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) se sice uplatňují látky používané také v terapii astmatu, principy léčby jsou však odlišné. Inhalační kortikosteroidy jsou podle posledních českých doporučení považovány za fenotypově specifickou léčbu, naopak do popředí se dostává duální bronchodilatace dvěma léky s rozdílným mechanismem účinku. Příkladem takových látek s komplementárním působením je antagonista muskarinových receptorů aklidinium a beta‑2 agonista formoterol. Ty lze nyní podávat ve fixní kombinaci. O potenciálu této léčby se hovořilo i na Moravskoslezských dnech pneumologie, které se konaly na začátku října v Ostravě. Tuto část programu podpořila společnost AstraZeneca.

Sympozium otevřel prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., přednosta Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy FN Olomouc. „Aklidinium a formoterol představují molekuly, které se v léčbě CHOPN navzájem doplňují. Formoterol vnímáme jako osvědčenou látku se spolehlivým efektem a ověřeným spektrem nežádoucích účinků, naopak aklidinium nabízí inovativní vlastnosti s vysokou kinetickou selektivitou k receptoru M3. Fixní kombinace je navíc dodávána v praktickém inhalačním systému (inhalátoru) pro práškovou formu léku s nadstandardním komfortem pro nemocného,“ řekl prof. Kolek.

Předpokladem spojení dvou látek do jednoho přípravku jsou podle prof. Kolka jejich podobné farmakokinetické vlastnosti: „Jak formoterol, tak aklidinium mají poměrně dlouhou dobu účinku přesahující dvanáct hodin a lze je tak podávat jen dvakrát denně. Jejich efekt přitom nastupuje značně rychle, již během pěti minut od aplikace. Ani jedna látka neprodlužuje QT interval a neočekávají se žádné významné interakce. Aklidinium se téměř nevstřebává a nemá tak systémové účinky.“ Dávka nemusí být upravována ani u nemocných s poruchou renálních nebo jaterních funkcí či u starších pacientů. To je umožněno také skutečností, že vstřebané aklidinium je hydrolyzováno v plazmě na inaktivní metabolity a případná jaterní dysfunkce tak nemění jeho už tak nízkou systémovou expozici.

Prof. Kolek se také blíže zastavil u mechanismu účinku těchto látek. Aklidinium patří do farmakologické skupiny LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) a látka tak tlumí cholinergní aktivitu, především přes zablokování cholinergního receptoru M3. K receptoru M2 má kinetickou selektivitu nízkou. Tím omezuje kontrakci hladké svaloviny dýchacích cest a sekreci hlenu. Formoterol je inhalačně podávaný LABA (Long Acting Beta‑2 Agonist), který se váže na receptory β2 hladké svaloviny dýchacích cest. Formoterol tím mj. aktivuje adenylátcyklázu s následným zvýšením intracelulárního cAMP a konečným důsledkem je relaxace svaloviny. I na nervových gangliích se přitom nacházejí beta receptory a bylo prokázáno, že beta‑2 agonisté jsou stimulací v cholinergním nervovém systému schopni snížit uvolňování acetylcholinu, zablokovat cholinergní tonus a posílit relaxaci bronchiálního hladkého svalstva.

Kombinace je lepší než monoterapie

Podávání formoterolu a aklidinia ve fixní kombinaci, tj. v jednom inhalačním systému, popsaly dvě dvojice klinických studií ACLIFORM (LAC‑30), AUGMENT (LAC‑31), LAC‑32 a LAC‑36 (prodloužení studie LAC‑31) s obdobným designem, ovšem provedené na populacích různého geografického původu. První dvě zmiňované práce se zaměřily na porovnání fixní kombinace s monoterapií jednotlivými látkami a placebem při sledování 24 týdnů, v druhých dvou studiích potom bylo sledování delší – 52týdenní. Multicentrických, dvojitě zaslepených studií ACLIFORM a AUGMENT se zúčastnilo dohromady téměř 3 500 nemocných se středně těžkou až těžkou CHOPN. Mezi primární sledované parametry patřila změna ranní hodnoty FEV1 za hodinu po aplikaci dávky (fixní kombinace vs. aklidinium 400 μg) a ranní FEV1 před aplikací dávky (fixní kombinace vs. formoterol 12 μg). Sekundární cílové parametry potom zahrnovaly zlepšení fokálního skóre tranzitorního indexu dušnosti (TDI) a změnu celkového skóre dotazníku kvality života nemocnice sv. Jiří (SGRQ) ve srovnání s výchozím stavem (fixní kombinace vs. placebo v týdnu 24).

Podávání fixní kombinace aklidinia a formoterolu v dávkování 400/12 μg se ukázalo jako superiorní oproti monoterapii z hlediska zvýšení FEV1 jak před podáním ranní dávky, tak po uplynutí jedné hodiny po podání. Superiorita vůči jednotlivým složkám byla zachována i tři hodiny od aplikace. Kromě toho v této skupině došlo také k nejvýraznějšímu posunutí maximální hodnoty FEV1. Fixní kombinace významně zlepšila skóre dušnosti v porovnání s placebem a oběma složkami v monoterapii a poskytla klinicky významné zlepšení kvality života ve srovnání s placebem. Nemocní, kteří dostávali fixní kombinaci, měli statisticky významně sníženou spotřebu úlevových léků. „V neposlední řadě je třeba zmínit fakt, že fixní kombinace zlepšila jak ranní a denní, tak i noční příznaky CHOPN. Dosud se přitom soudilo, že aklidinium je vhodné především na příznaky ranní. I v tom se obě látky doplňují a poskytují tak nemocnému celodenní krytí. Obě látky jsou bezpečné, fixní kombinace byla dobře tolerována, bez významného nárůstu závažných nežádoucích účinků ve srovnání s monoterapiemi. Duální bronchodilatace tak zaznamenala větší efekt než jednotlivé komponenty. Pozitivní efekt se přitom udržel po celých 24 týdnů. A jak ukázaly následující studie, vydržel i v rámci ročního prodloužení,“ dodal prof. Kolek.

Péče pneumologa o nemocné s CHOPN není samozřejmostí

Algoritmům léčby CHOPN se věnoval MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D., z Plicní kliniky LF UK a FN v Hradci Králové: „V léčbě CHOPN v tuto chvíli neexistuje celosvětový jasný konsensus. Management onemocnění spadá v různých zemích do kompetence různých lékařů. U nás se o pacienty ve valné většině případů stará pneumolog, naopak například ve Velké Británii jsou to především praktičtí lékaři. I proto si u nás můžeme dovolit složitější algoritmus, neboť pneumolog je na léčbu plicních onemocnění plně zaměřen. Duální bronchodilatace patří mezi přístupy, které jsou vhodné pro všechny pacienty s CHOPN, a měla by tak tvořit základ jejich léčby. Další alternativy jsou potom vhodné spíše pro vybrané skupiny a nepřinášejí univerzální benefit.“

MUDr. Koblížek se opřel také o mezinárodní doporučení léčby CHOPN – ta však mají podle něj své limity. „Dokument GOLD 2015 je velmi volný a neposkytuje nám jasné vodítko pro strategii u konkrétního pacienta. Nemocní se ale od sebe značně fenotypicky liší. Například podle vlastních dat, která jsme prezentovali na letošním kongresu Evropské respirační společnosti (ERS), se ukázalo, že jak bronchitický, tak emfyzematický fenotyp se objevuje asi u 65 procent nemocných, ACOS (asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome) potom asi u šesti procent, BCOS (Bronchiectasis – COPD Overlap Syndrome) u patnácti procent a frekventní exacerbace trápí asi 35 procent nemocných. V rámci České republiky přitom vycházíme z poznání, že jednotlivé fenotypy se u nemocných kombinují a také terapeutický přístup by to měl reflektovat. Ačkoli mají nemocní různý fenotypický profil CHOPN, ukazuje se, že duální bronchodilatace znamená velmi dobrou možnost pro každého, a měla by tak představovat základ, na který je možné ve vybraných skupinách nemocných nastavit další léčbu,“ zamyslel se MUDr. Koblížek a dodal: „To potvrzují také nová doporučení španělských autorů, rovněž prezentovaná na letošním kongresu ERS. Podle nich je bronchodilatační léčba podávána všem nemocným. Při častých exacerbacích se potom další terapie liší podle převládajícího fenotypu.

U nemocných se současným ACOS je doplněna o inhalační kortikosteroidy. Pokud je CHOPN provázena chronickou bronchitidou, ať už purulentní, nebo nepurulentní, mohou být bronchodilatancia doplněna o inhalační kortikosteroidy, mukolytika, makrolidy nebo inhibitory fosfodiesterázy 4,“ sdělil.

Verze českých doporučení z r. 2013, která MUDr. Koblížek představil, poskytuje kaskádovitý přístup. Všichni nemocní by v rámci prvního stupně měli eliminovat rizikové faktory, jako je kouření, profesionální zátěž nebo expozice dráždivým faktorům. Druhý stupeň je potom standardní terapie, zahrnující právě bronchodilataci a dále potom kontrolu komorbidit, vakcinaci, plicní rehabilitaci a další opatření. Třetí stupeň terapie je již zacílen na konkrétní fenotyp a měl by být maximálně individualizovaný. Čtvrtý stupeň se potom týká nemocných v terminálním stadiu CHOPN a měl by mít především paliativní význam. „Nacházíme se v zajímavém období, kdy česká klinická doporučení v podstatě předbíhají celosvětový posun v paradigmatu léčby CHOPN. Navíc jsou všechny používané látky na našem trhu dostupné a máme tak jedinečnou možnost kombinovat je na míru každému nemocnému. To se odráží také na skutečně nasazené terapii. Podle již výše zmíněných dat, která jsme prezentovali na letošním kongresu ERS, se ukazuje, že 75 procent českých pacientů s CHOPN má nasazeno LABA a 56 procent LAMA. Většina nemocných je potom správně léčena podle svého klinického fenotypu, doporučení GOLD 2015 nebo obou přístupů,“ dodal.

Edukace správné aplikace se podceňuje

Fixní kombinace aklidinia a formoterolu je dodávána v praktickém inhalačním systému Genuair. O jeho výhodách hovořil na ostravském setkání prim. MUDr. Viktor Kašák z pražského centra LERYMED: „Správná aplikace je pro úspěch inhalační léčby klíčová, bohužel se v ní stále dělají chyby. Maximální jednoduchost inhalačního systému se zpětnou kontrolou je tak velmi žádoucí a inhalační systém patří, vedle výběru účinné látky, k zásadním parametrům volby konkrétního přípravku. Na edukaci nemocného by se pak měl podílet celý zdravotnický tým od lékařů přes sestry až po lékárníky. Odborníci si přitom často neuvědomují, jakou výzvu může pro nemocného zvládnutí inhalačního systému znamenat. Například podle dat italských kolegů se ukázalo, že jedno procento nemocných nesundává před aplikací ochranný kryt inhalačního systému Nacvičit je nutné rovněž sestavení přístroje a jeho přípravu k první aplikaci, takzvaný priming,“ upozornil.

Inhalační systém Genuair je robustní a snadno se s ním manipuluje. Uvnitř jeho těla se nachází zásobník na lék ve formě prášku, odměrná komora a šoupě a především moderní cyklonový separátor, který zajišťuje rovnoměrné rozvíření léku po vdechnutí. Na přední straně inhalátoru je kontrolní okénko, které zezelená ve chvíli, kdy je inhalátor připravený k vdechnutí, a opět zčervená v okamžiku, kdy byla celá dávka aplikována. Nemocný tak má zpětnou vazbu o tom, zda se povedlo lék úspěšně aplikovat. To se podle MUDr. Kašáka povede téměř vždy: „Přístroj Genuair lze zařadit do kategorie chytrých inhalačních systémů. Vykazuje 97% úspěšnost inhalace bez ohledu na sílu vdechu. Tento fakt je u nemocných s porušenou plicní funkcí velmi důležitý. Systém je navíc zabezpečen proti předávkování, dokud nedojde k úspěšné inhalaci dávky, nelze připravit dávku další. Inhalační systém Genuair obsahuje 60 dávek a jedno balení tak vystačí na měsíční terapii. Doporučená doba spotřeby je 60 dní od otevření a nemocný by tak měl nejprve dokončit jedno balení a teprve potom otvírat další,“ doplnil MUDr. Kašák.

Zdroj: