Když metformin nestačí a chceme léčit intenzivně…

Během letošních Diabetologických dní v Luhačovicích proběhlo i sympozium zaměřené na volbu léčebné strategie v časné fázi onemocnění diabetem 2. typu. Na příkladech typických pacientů zde byl dokumentován přínos nových lékových skupin, které se teprve nedávno dostaly do algoritmů péče. Všechny tyto léky zlepšují kontrolu onemocnění, a to s minimálním rizikem hypoglykémie a s neutrálním či dokonce příznivým ovlivněním tělesné hmotnosti. Sympozium podpořila společnost AstraZeneca.

Role moderátorky této části programu se ujala doc. MUDr. Silvie Lacigová, Ph.D., z Diabetologického centra I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Ta hned v úvodu zdůraznila, že spolu s přibývajícími možnostmi léčby diabetu 2. typu narůstá komplexnost rozhodování ošetřujícího lékaře. „Kolem roku 2000 nám přišlo, že je diabetologie komplikovaná. Z dnešního pohledu ale vidíme, že jsme toho mnoho na výběr neměli. Obecně o naší specializaci asi platí, že nejsme střelci, spíše vyčkáváme. Po léta jsme byli poučováni, že na začátku máme vyčkávat, jestli se pacientovi podaří změnit životní styl. Přibližně od roku 2006 se přestalo čekat. U obézních pacientů – a těch byla většina – jsme nasadili metformin, u ostatních jsme terapii zahajovali deriváty sulfonylurey. Jako další krok jsme oba léky zkombinovali, a když to nestačilo, přišel čas na inzulin,“ upomněla doc. Lacigová na časy nedávno minulé.

V posledních několika málo letech však došlo k zásadnímu vývoji. Postavení léku první volby zůstává metforminu, ale pokud tento přípravek nestačí, je podle aktualizovaných doporučení EASD/ADA možné volit již ze šesti lékových skupin – z derivátů sulfonylurey, thiazolidindionů (glitazonů), inhibitorů DPP‑4, analog GLP‑1, bazálního inzulinu či nejnověji gliflozinů. Výběr konkrétní lékové skupiny pak záleží na mnoha faktorech, např. na přítomných komplikacích diabetu, rizicích pacienta, jeho životní prognóze, věku, hmotnosti a komorbiditách a v neposlední řadě i osobních preferencích nemocného. Není přitom nijak tabuizováno ani zohlednění nákladů. Individuálně se přitom stanovuje jak kombinace antidiabetik, tak cíle léčby. Pevných vodítek pro toto rozhodování ale doporučené postupy mnoho nenabízejí.

Sympozium bylo v tomto směru konkrétnější. Jednotliví přednášející na kasuistikách pacientů, u kterých je žádoucí relativně těsná kontrola glykémie, demonstrovali očekávaní spojená s novými léky – a také jejich naplnění. Typově přitom šlo o nemocné, kteří denně plní ordinace diabetologů – relativně mladé pacienty, u nichž jsou komplikace diabetu vyjádřeny sice zatím jen minimálně, ale už u nich došlo k rozvoji hypertenze, obezity a případně i hyperlipidémie.

V hlavní roli gliptin

Na potenciál DPP‑4 inhibitorů se zaměřila MUDr. Jitka Jurková z Městské nemocnice Ostrava. Ta představila svůj postup u pacienta ve věku 52 let s metabolickým syndromem, podnikatele s neuspořádaným denním režimem. Diabetes v jeho případě trvá tři roky a kontrola onemocnění na metforminu byla neuspokojivá s hodnotami glykovaného hemoglobinu kolem 65 mmol/mol a s relativně vysokými postprandiálními glykémiemi. Z komplikací je u něj dokumentováno pouze zhoršení vibračního čití. „U tohoto pacienta není důvod léčbu limitovat, je tedy namístě těsná kompenzace diabetu,“ uvedla MUDr. Jurková a vysvětlila, proč u nemocného přistoupila k léčbě DPP‑4 inhibitorem, konkrétněji saxagliptinem. „Naší snahou bude tlačit hodnotu glykovaného hemoglobinu a dalších parametrů kompenzace co nejníže. Potřebujeme lék, který tohoto pracovně aktivního muže nebude omezovat v zaměstnání, ideálně užívaný jednou denně, preferujeme perorální terapii. Chceme samozřejmě, aby lék byl bezpečný z hlediska hypoglykémií,“ popsala.

Krátce připomněla základní fakta o inkretinové léčbě. Při progresi diabetu 2. typu hraje zásadní roli porucha inkretinového metabolismu, především snížená sekrece hormonu GLP‑1 (glucagon‑like peptide 1), který má pro zachování glukózové homeostázy klíčový význam – mimo jiné při zvýšené glykémii způsobuje zvýšenou produkci inzulinu a naopak snižuje sekreci glukagonu.

Na využití inkretinového systému jsou založeny dva základní léčebné přístupy. Prvním je podávání GLP‑1 agonistů, tedy látek, které stimulují GLP‑1 receptor. Druhou možnost představují gliptiny – tyto léky prodlužují poločas endogenního GLP‑1 tím, že inhibují enzym DPP‑4, který GLP‑1 rozkládá. Gliptiny snižují především postprandiální glykémii, účinek na glykémii nalačno je vyjádřen méně. „Podle registračních studií lze počítat s ovlivněním glykovaného hemoglobinu o 4 až 8 mmol/mol. Tyto léky působí mírné snížení chuti k jídlu, některá data ukazují i na to, že zlepšují citlivost alfa‑ i beta‑buněk pankreatu ke glukóze,“ řekla MUDr. Jurková a dodala: „Ve studiích hodnotících kombinaci saxagliptinu s metforminem se přitom v podstatě nevyskytovaly závažné hypoglykémie. Nežádoucí účinky saxagliptinu jsou srovnatelné s placebem, uvádí se vyšší výskyt gastrointestinální intolerance, osobně se s tím ale ve své praxi nesetkávám.“

U nových antidiabetik nyní regulační úřady požadují průkaz kardiovaskulární bezpečnosti na velkém souboru pacientů. U saxagliptinu už taková studie proběhla pod názvem SAVOR‑TIMI 53. Prokázala, že léčba tímto inhibitorem DPP‑4 nezvyšuje riziko kardiovaskulárního úmrtí ani cévní mozkové příhody, vede k významnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu a také předchází zhoršení mikroalbuminurie. Data ze studie SAVOR rovněž neukazují na zvýšený výskyt pankreatitidy nebo karcinomu pankreatu při terapii saxagliptinem.

U pacienta MUDr. Jurkové se očekávání spojená s léčbou DPP‑4 inhibitorem naplnila bezezbytku. „Pacient byl léčen fixní kombinací 1 000 mg metforminu a 2,5 mg saxagliptinu. Došlo k pozitivnímu ovlivnění parametrů kompenzace, po šesti měsících byl glykovaný hemoglobin 51 mmol/mol, glykémie nalačno se pohybovala v rozmezí od 5,8 do 6,9 mmol/l a postprandiální glykémie nepřesahovala 8,7 mmol/l. K hypoglykémii přitom nedošlo, i jinak pacient snášel léčbu dobře. I když obecně je efekt DPP‑4 inhibitorů na hmotnost neutrální, u tohoto nemocného došlo k poklesu hmotnosti o 4 kg. Na tom měla bezesporu podíl dietní reedukace. Pacient spolupracoval a dokázal zvýšit svou pohybovou aktivitu,“ shrnula MUDr. Jurková.

Kdy pomůže gliflozin…

Zcela recentně etablovanou možnost terapie diabetu 2. typu představují glifloziny. O těch hovořil MUDr. Zdeněk Jankovec, Ph.D., z plzeňského Diabetologického centra. Prvním lékem z této skupiny, který přišel do běžné praxe, je dapagliflozin. Tento přípravek vysoce selektivně blokuje receptor SGLT‑2 v renálních tubulech, což vede ke zvýšenému vylučování glukózy ledvinou a zvýšené kalorické ztrátě. Takový mechanismus účinku je přitom nezávislý na produkci inzulinu.

MUDr. Jankovec měl v tomto případě před sebou muže ve věku 56 let, který se s diabetem 2. typu léčí od roku 2010, zároveň je obézní, má arteriální hypertenzi a hyperlipidémii, jeho renální funkce jsou ale normální. Zatím je bez kardiovaskulárních onemocnění, ale jeho otec zemřel v padesáti letech na infarkt myokardu. „I u tohoto nemocného je kontrola onemocnění na metforminu tristní s glykovaným hemoglobinem 65 mmol/mol, navíc po celou dobu trvání diabetu nabírá na hmotnosti. Je to pacient s relativně krátkým trváním nemoci, zatím bez komplikací a závažných komorbidit. Nyní je motivován svůj postoj k nemoci změnit. Měli bychom se tedy snažit o agresivní léčbu a naším cílem je dlouhodobý efekt na kompenzaci diabetu,“ řekl MUDr. Jankovec.

Dapagliflozin prokázal konzistentní účinek na snížení glykovaného hemoglobinu u různých skupin pacientů, včetně toho, že byl posuzován jako přídatná terapie k metforminu. V této klinické situaci vedl k průměrnému snížení hodnoty glykovaného hemoglobinu o 9 mmol/mol. „Jsou k dispozici data, která ukazují, že tento efekt je dlouhodobý a přetrvává i po dvou letech léčby. Pokud chceme intervenovat farmakologicky ve smyslu snížení hmotnosti, dapagliflozin nám v tom pomůže – a opět jde o dlouhodobý efekt, ve studiích byl dokumentován průměrný pokles hmotnosti o tři kilogramy po dvou letech léčby. Mezi pozitivní efekty dapagliflozinu patří i mírné snížení krevního tlaku, především systolického,“ popsal MUDr. Jankovec. Poté se již věnoval bezpečnosti takové léčby. „Náš pacient se živí jako řidič, už jen z tohoto důvodu je nutné věnovat mimořádnou pozornost hypoglykémiím. Pokud přidáme dapagliflozin k metforminu, výskyt hypoglykémií je srovnatelný s placebem. V porovnání se sulfonylureou je téměř desetkrát nižší.“

Léčba dapagliflozinem vede k vylučování nadbytečné glukózy ledvinami a je spojena s vyšší incidencí genitálních infekcí, obava z výrazně vyššího výskytu infekcí močového systému se ale nepotvrdila. „Většina genitálních infekcí přitom má mírný až středně závažný charakter. Obecně se tyto komplikace dají zvládnout pomocí standardní léčby a jen velmi zřídka vedou k přerušení léčby. Celkově se dá říci, že bezpečnostní profil dapagliflozinu je příznivý,“ uvedl MUDr. Jankovec.

Dlouhodobě působící GLP‑1 analog dává i „něco navíc“

Jinou moderní možnost léčby diabetu představují agonisté receptorů pro GLP‑1. MUDr. Jan Šoupal, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN zvolil pro svého pacienta dlouhodobě působící formu exenatidu. „Skupina GLP‑1 receptorových agonistů je poměrně heterogenní. Z klinického hlediska má smysl jejich dělení podle délky působení. Dlouhodobě působící agonisté snižují glykovaný hemoglobin významněji. Krátkodobě působící GLP‑1 mimetika mají zase lepší efekt na snížení postprandiální glykémie,“ vysvětlil.

Pro exenatid podávaný jednou týdně se MUDr. Šoupal rozhodl u muže ve věku 52 let s BMI 32 kg/m2, hypertenzí a dyslipidémií, který se s diabetem 2. typu léčí tři roky. Při léčbě metforminem je jeho glykovaný hemoglobin 65 mmol/mol, glykémie nalačno 9 až 11 mmol/l a postprandiální glykémie je nejvyšší po večeři, kdy dosahuje až 12 mmol/l. Nemocný je zatím bez retinopatie a bez manifestace kardiovaskulárních onemocnění, objevují se u něj pouze mírné projevy periferní neuropatie. Z klinického pohledu je podstatné, že se v letech 2011 až 2013 léčil s diagnózou polymyalgia rheumatica.

Z nefarmakologické léčby byla pacientovi nabídnuta bariatrická chirurgie. „Tuto léčbu bychom měli u takového pacienta zvažovat vždy. Pacienti mají z výkonu obavy, což byl i případ našeho nemocného, který operaci zatím odmítl. Neznamená to, že na tuto možnost rezignujeme úplně, ale v danou chvíli to prostě nebylo na pořadu dne,“ popsal MUDr. Šoupal.

Když lékař hodnotí výsledky terapie a eventuálně uvažuje o její změně, pokládá si zpravidla několik otázek, mimo jiné jaké jsou individuální cílové hodnoty u daného nemocného. „U tohoto pacienta je jistě namístě těsná kontrola kompenzace s hodnotou glykovaného hemoglobinu určitě nižší než 53 mmol/mol,“ uvedl MUDr. Šoupal. Další relevantní otázkou podle něj je, zda zvažovaná terapie má vůbec šanci dosáhnout stanoveného cíle, aniž by výrazně zvýšila riziko hypoglykémie nebo jiných nežádoucích účinků specifických pro danou skupinu léků. Konsekvence hypoglykémie mohou být poměrně závažné a ne vždy předpokládané. To je jeden z důvodů, proč v poslední době čím dál častěji z užšího výběru vypadává sulfonylurea. V této souvislosti MUDr. Šoupal zmínil recentně publikovanou studii, v níž byla léčba sulfonylureou spojena s vyšším výskytem zlomeniny krčku kosti stehenní. „Jedním z vysvětlení je právě hypoglykémie a pády s ní spojené. Deriváty sulfonylurey navíc rychle ztrácejí účinnost. Riziko, že by u tohoto pacienta nevedly k dosažení cílové hodnoty kompenzace, je poměrně vysoké.“ Stejně tak podle něj není v tomto případě lékem volby pioglitazon. „Ten má určitě dobrou účinnost, setrvalý efekt a nízké riziko hypoglykémie, je ale asociován s vzestupem tělesné hmotnosti. V neposlední řadě má negativní vliv na kostní metabolismus. Polymyalgie, kterou má náš nemocný v anamnéze, se léčí poměrně vysokými dávkami kortikoidů, asi není dobré zátěž skeletu dále prohlubovat.“

Hlavním důvodem pro volbu dlouhodobě působícího GLP‑1 receptorového agonisty byla účinnost. „Pokud přidáme k metforminu exenatid dávkovaný jednou týdně, podle dat ze studií se snížení glykovaného hemoglobinu může pohybovat kolem 15 mmol/mol, v některých studiích to bylo i o něco více. Tento postup u pacientů s glykovaným hemoglobinem kolem 70 mmol/mol vedl k cílové hodnotě pod 53 mmol/mol asi v 60 procentech případů. Zásadní je otázka trvání efektu. Máme k dispozici data z šestiletého sledování pacientů léčených exenatidem jednou týdně, část účinnosti je sice během tohoto dlouhého období ztracena, ale glykovaný hemoglobin nižší o 16 mmol/mol je pořád velmi dobrý výsledek. Pacienti také ztrácejí kolem dvou až tří kilogramů hmotnosti, což ještě více vynikne v porovnání s léky, které hmotnost zvyšují.“ To MUDr. Šoupal demonstroval na studii, která porovnávala exenatid podávaný jednou týdně s inzulinem glargin. Po půl roce byl rozdíl v hmotnosti čtyři kilogramy ve prospěch GLP‑1 analoga a z hlediska hodnoty glykovaného hemoglobinu byl exenatid o něco účinnější než glargin v dávce okolo 40 jednotek. „Většina z nás přitom glargin až ke 40 jednotkám netitruje,“ upozornil. MUDr. Šoupal.

Exenatid podávaný jednou týdně má podle MUDr. Šoupala u zmíněného pacienta i další výhodu. „To ‚něco navíc‘ tkví ve farmakokinetice tohoto léku. Účinné koncentrace je dosaženo za šest týdnů, tedy po několika dávkách, jedna dávka se uvolňuje zhruba deset týdnů. To vytváří určitý prostor pro zapomnětlivé pacienty, a to je i případ mého nemocného. Z hlediska glycidového metabolismu to nebude mít zásadní dopad, pokud si píchne o tři dny později nebo dokonce jeden týden vynechá. I takové aspekty rozhodují.“

Zdroj: Medical Tribune