Když jsou „dva s dabigatranem“ víc než „tři s warfarinem“

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci, mají při antitrombotické léčbě dabigatran etexilátem a inhibitorem P2Y12 významně nižší riziko krvácivých příhod v porovnání s trojkombinací warfarin, inhibitor P2Y12 a kyselina acetylsalicylová. Duální terapie je navíc non‑inferiorní k triple terapii s ohledem na rozvoj tromboembolických příhod. To je hlavní závěr studie RE‑DUAL PCI, jejíž výsledky byly zveřejněny v sekci Hot Lines na letošním kongresu ESC a zároveň publikovány v časopise New England Journal of Medicine.

Při určování nejlepšího přístupu k antitrombotické léčbě u pacientů s fibrilací síní (FS), kteří absolvují perkutánní koronární intervenci (PCI), může být obtížné vyvážit prevenci trombózy s rizikem krvácení. Perorální antikoagulace je indikována u jedinců s FS pro prevenci ischemické CMP a systémové embolie, zatímco duální antiagregační terapie s inhibitorem P2Y12 a kyselinou acetylsalicylovou u těch, kteří podstupují PCI s implantací stentu, pro prevenci kardiovaskulárních příhod včetně trombózy stentu. Většina guidelines donedávna doporučovala u těchto nemocných triple terapii – tedy antikoagulaci plus duální antiagregaci. Různé klinické studie však ukázaly, že tento režim je spojen s vysokou mírou výskytu závažného krvácení, což vedlo ke snahám o hledání nových terapeutických strategií. Jedna z nich byla testována i v multicentrické randomizované studii RE‑DUAL PCI, která probíhala v 41 zemích světa.

Od července 2014 do října 2016 do ní bylo zařazeno 2 725 dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (paroxysmální, perzistující, permanentní), kteří v uplynulých 120 hodinách úspěšně absolvovali PCI s využitím kovového nebo lékového stentu z důvodu akutního koronárního syndromu nebo stabilního onemocnění koronárních tepen. Nemocní mohli být již dříve léčeni perorálními antikoagulancii, vyloučeni však byli jedinci s biologickými nebo mechanickými srdečními chlopněmi, těžkou renální insuficiencí (ClCr < 30 ml/min) nebo jinými významnými komorbiditami.

Hlavní cíl: non‑inferiorita vůči triple terapii

Pacienti byli randomizováni do tří ramen – k podávání clopidogrelu či ticagreloru v duální terapii s dabigatranem v dávce 110 mg 2× denně (první rameno), nebo v duální terapii s dabigatranem v dávce 150 mg 2× denně (druhé rameno), nebo k triple terapii s warfarinem a kyselinou acetylsalicylovou (třetí rameno). Nemocní v zemích mimo Spojené státy, kteří byli ve věku minimálně 80 let (v Japonsku minimálně 70 let), pak byli randomizováni k duální léčbě s dabigatranem v nižší dávce, nebo k triple terapii. Podávání kyseliny acetylsalicylové bylo přerušeno měsíc po implantaci kovového stentu a tři měsíce po zavedení stentu lékového, dávka warfarinu byla upravena tak, aby bylo dosaženo cílové hodnoty INR 2–3. Léčba clopidogrelem (75 mg denně) nebo ticagrelorem (90 mg 2× denně) trvala nejméně dvanáct měsíců, volba léku závisela na uvážení ošetřujícího lékaře.

Primárním cílovým ukazatelem studie byl výskyt první velké nebo klinicky významné (podle definice ISTH) krvácivé příhody během sledování. Hlavním sekundárním cílovým ukazatelem byl kompozitní parametr účinnosti, složený z tromboembolických příhod (infarkt myokardu, CMP, systémová embolie), úmrtí nebo neplánované revaskularizace.

Studie byla navržena tak, aby testovala dvě bezpečnostní hypotézy – a sice, že duální terapie dabigatranem v dávce 110 mg a dabigatranem v dávce 150 mg je non‑inferiorní vůči triple terapii s warfarinem s ohledem na primární i kompozitní sekundární cílový ukazatel (non‑inferiorita byla definována mezní hodnotou 1,38 pro horní hranici CI).

O polovinu, resp. čtvrtinu nižší riziko závažné hemoragie…

Pokud jde o základní charakteristiky souboru, průměrný věk činil 70,8 roku (16,8 procenta pacientů bylo 80letých, v Japonsku 70letých a starších), tři čtvrtiny tvořili muži, asi třetina měla permanentní a polovina paroxysmální fibrilaci síní. Zhruba 50 procent nemocných podstoupilo PCI z důvodu akutního koronárního syndromu, přičemž v 82,6 procenta případů byly použity lékové stenty. Většina pacientů dostala clopidogrel, pouze 12 procent ticagrelor, průměrná doba trvání léčby dabigatranem byla 12,3 měsíce a průměrná doba sledování 14 měsíců.

Z výsledků vyplynulo, že pacienti ve skupině s dabigatranem 110 mg měli v porovnání s těmi ve skupině s warfarinem o 48 procent nižší riziko vzniku velkého nebo klinicky významného krvácení – konkrétně byl primární cílový ukazatel zaznamenán u 15,4 versus 26,9 procenta (HR = 0,52; 95% CI 0,42–0,63; p < 0,001 pro non‑inferioritu; p < 0,001 pro superioritu). Pro skupinu s dabigatranem 150 mg byly výsledky rovněž statisticky signifikantní, tedy 20,2 versus 25,7 procenta v neprospěch triple terapie (HR = 0,72; 95% CI 0,58–0,88; p < 0,001 pro non‑inferioritu). V obou ramenech s duální terapií docházelo významně méně často jak k velkým krvácivým příhodám definovaným podle ISTH nebo TIMI, tak i k celkovému krvácení a intrakraniálním hemoragiím, jež se však vyskytovaly raritně.

… při zachování bezpečnosti a srovnatelném riziku tromboembolismu

Co se týká sekundárního kompozitního cílového ukazatele, data z obou skupin s dabigatranem dohromady ukázala, že tromboembolické příhody, úmrtí a neplánované revaskularizace se vyskytly u 13,7 procenta případů ve srovnání s 13,4 procenta u skupiny s warfarinem (HR = 1,04; 95% CI 0,84–1,29; p = 0,005 pro non‑inferioritu). Výsledky byly konzistentní napříč všemi sledovanými podskupinami včetně pacientů s akutním koronárním syndromem a s implantovaným lékovým stentem. Absolutní počet pacientů s potvrzenou trombózou stentu byl nízký, tato komplikace se objevila u patnácti jedinců (1,5 procenta) v rameni s dabigatranem 110 mg ve srovnání s osmi (0,8 procenta) v rameni s warfarinem (p = 0,15), resp. u sedmi jedinců (0,9 procenta) s dabigatranem 150 mg versus sedmi (0,9 procenta) na odpovídající triple terapii (p = 0,98).

S ohledem na bezpečnost lze říci, že míra závažných nežádoucích účinků se mezi jednotlivými rameny významně nelišila – při duální terapii s dabigatranem 110 mg byly zaznamenány u 42,7 procenta nemocných, s dabigatranem 150 mg u 39,6 procenta a při triple terapii u 41,8 procenta. Fatální příhody se pak vyskytly u 3,9, resp. 3,2, resp. 4,3 procenta nemocných. Mezi nejčastěji hlášené patřily srdeční selhání (4,6 procenta), fibrilace síní (4,3 procenta), angina pectoris (2,1 procenta) či pneumonie (dvě procenta). K přerušení léčby vedly především gastrointestinální krvácení (0,6 procenta), selhání ledvin nebo hematurie (0,4 procenta).

Souhrnně lze říci, že ve studii RE‑DUAL PCI byla u nemocných s nevalvulární fibrilací síní po absolvované PCI prokázána non‑inferiorita duální antitrombotické léčby s dabigatranem vůči triple terapii s warfarinem – a to u primárního i sekundárního kompozitního cíle. Podávání dabigatranu v dávce 110 mg, resp. 150 mg spolu s inhibitorem P2Y12 vedlo k vyvážení rizika krvácení a prevence tromboembolických příhod, což lékařům nabízí možnost volby z obou těchto terapeutických režimů.

Zdroj: MT