Když jsou data o přežití tam, kde je nikdo nečekal

MUDr. Filip Janků, Ph.D., je absolventem 2. lékařské fakulty UK. Po několik let působil jako onkolog v pražské Všeobecné fakultní nemocnici, v irském Dublinu a Corku. Od roku 2009 pracuje v MD Anderson Cancer Center v Texasu na klinickém výzkumu nových protinádorových léků. Jeho hlavní specializací je cílená léčba se zaměřením na molekulární poruchy signálních drah PI3K/AKT/mTOR, RAS/RAF/MEK/ERK, IDH a problematika tekutých biopsií.

Na Evropském onkologickém kongresu (ECC 2015) prezentoval poster, který z hlediska jeho předchozích publikací představuje určitý krok stranou. Tato práce je výsledkem spolupráce s dr. Jonathanem Mossem z chicagské univerzity. Byla zařazena do sekce věnované paliativní péči, ale její záběr je podstatně širší. Týkala se methynaltrexonu, léku, který byl vyvinut pro zvládání refrakterní zácpy v důsledku opiátové léčby. „Domníváme se, že opiátové receptory mohou jistým způsobem ovlivňovat progresi nádoru. Methynaltrexon se váže na opiátové receptory, které jsou jinde než v CNS, neovlivňuje tedy analgezii navozenou opiáty,“ popisuje F. Janků. Methynaltrexon byl schválen na základě dvou randomizovaných studií, které jej porovnávaly oproti placebu v léčbě chronické opiáty indukované zácpy u pacientů s terminálními onemocněními včetně nádorů. Vstoupilo do nich celkem 229 pacientů, z toho 151 s pokročilým onkologickým onemocněním. „Tyto studie neměly za cíl sledovat přežití, zaměřovaly se na kontrolu symptomů, v tomto případě obstipace. My jsme se podívali na data z tohoto klinického hodnocení z jiného úhlu pohledu. Ukázalo se, že onkologičtí pacienti, kteří byli léčeni methynaltrexonem, přežívali podstatně déle než nemocní, kteří takto léčeni nebyli. Tento rozdíl byl statisticky signifikantní – 76 dní oproti 56 dnům (p = 0,033).“ V designu studie byla možnost přechodu z kontrolní skupiny s placebem do ramena s methynaltrexonem. Pokud se vyloučili pacienti, u nichž došlo ke crossoveru, byl rozdíl v celkovém přežití ve prospěch methynaltrexonu ještě výraznější – 76 oproti 26 dnům (p < 0,001). Naopak nemocní z kontrolní skupiny s placebem, kteří nakonec methynaltrexon dostali, z tohoto přechodu také profitovali (přežití 75 dní vs. 26 dní, p < 0,001).

Možná ještě zajímavější výsledky přineslo rozdělení onkologických pacientů léčených methynaltrexonem podle toho, zda na léčbu odpověděli, či ne. Ti, u kterých došlo k úpravě zácpy, žili podstatně déle než ti, u nichž obstipace přetrvávala (118 versus 58 dní, p = 0,001). Rozdíl v přežití byl potvrzen v multivariační analýze, která kromě typu léčby a odpovědi na ni zahrnovala hodnoty albuminu. Vesměs šlo o pacienty, u kterých již byla indikována hospicová péče. Je tedy pochopitelné, že rozdíly mezi jednotlivými skupinami jsou udávány v řádu dnů. I tak ale tvary křivek přežití vzbuzují respekt.

„Takové rozdíly mezi křivkami přežití obyčejně u ostatních, a to i velmi úspěšných léků nevídáme. Přesto je nutné hodnotit naše výsledky velmi opatrně. Jsou to hodně časná data. Byl bych nerad, kdyby si to někdo v tomto stadiu vykládal tak, že opiáty onkologickým pacientům škodí, a nemocní by pak třeba zbytečně trpěli bolestí,“ varuje MUDr. Janků. „Plánujeme randomizovanou studii fáze II, která by naše výsledky verifikovala prospektivně a ve které bude protinádorová léčba podávána s methynaltrexonem nebo placebem s cílem prokázat rozdíl v přežití. Pokud se naše časné výsledky potvrdí, tak půjde o poměrně zásadní zjištění,“ vysvětluje MUDr. Janků.

Samozřejmě může zaznít námitka, že tak zásadně pacientům pomohlo prostě to, že se zbavili zácpy – přijímali pak lépe stravu, méně je ohrožovala kachexie. „Ani to nelze zatím vyloučit,“ připouští MUDr. Janků. Pro předpoklad, že se zde uplatňuje protinádorový efekt methynaltrexonu, ale hovoří i fakt, že u 134 nemocných s jiným než onkologickým onemocněním k prodloužení přežití při podávání methynaltrexonu nedošlo. „Existují poměrně důvěryhodná data z preklinického výzkumu, že opiátové receptory mohou být cílem protinádorové terapie. Například myši, u nichž byl dysfunkční gen pro tento receptor, vykazovaly pomalejší růst u některých nádorů. A nejde jen o animální modely. Polymorfismus pro tento receptor, který se mimo jiné projevuje rezistencí na opiáty, je doprovázen signifikantně delším přežitím u karcinomu prsu. Užívání opiátu bylo potvrzeno jako negativní prognostický faktor u pokročilého karcinomu prostaty, dvě nedávné retrospektivní studie ukázaly, že perioperační podání opiátů je spojeno se zkrácením celkového přežití a zvýšenou pravděpodobností recidivy u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic,“ vypočítává MUDr. Janků. Další zajímavou věcí podle něj je, že opiátový receptor může být stimulovaný i u lidí, kteří opiáty vůbec nedostávají. „O tom, že opiátový receptor by mohl být novým cílem protinádorové terapie, jsme letos publikovali přehledový článek v časopise Cancer.“

Zdroj: