Když jednou týdně stačí

Lepší adherence pacientů k léčbě, snížení glykovaného hemoglobinu a redukce hmotnosti – to vše s minimálním rizikem hypoglykémie a dalších nežádoucích účinků. S tímto potenciálem nyní pod názvem Budyreon vstupuje na český trh exenatid podávaný jednou týdně. Odborné veřejnosti byl tento přípravek představen na sympoziu, které se konalo v rámci letošních Diabetologických dnů v Luhačovicích.

Inkretinoví agonisté již představují zavedenou lékovou skupinu, etablovanou v doporučených postupech. Tyto léky využívají přirozeného efektu GLP‑1, inkretinového hormonu, který kromě jiného zvyšuje sekreci inzulinu, snižuje sekreci glukagonu, zpomaluje vyprazdňování žaludku a zvyšuje pocit sytosti. Léčba agonisty GLP‑1 výrazně zlepšuje řadu kardiovaskulárních rizikových faktorů – především vede k redukci hmotnosti. Kromě přímého vlivu na zlepšení kompenzace diabetu je u této terapie dokumentována celá řada pozitivních extrapankreatických účinků a další takové žádoucí efekty jsou vysoce pravděpodobné – například se v tomto kontextu skloňuje neuroprotektivita.

Jednou z mála nevýhod u této lékové skupiny je nutnost injekční aplikace – jednou nebo dvakrát denně. Nyní do klinické praxe vstupuje inkretinové mimetikum exenatid ve formě, která tento limit posouvá – je určen k aplikaci pouze jednou týdně. Nejde jen o větší komfort pro pacienty – prodloužení účinku je spojeno s vyrovnanější koncentrací léku v plazmě, což v konečném důsledku vede k těsnější kontrole glykémie.

Tento přípravek byl českým diabetologům představen na launchovacím sympoziu, které proběhlo v Luhačovicích během jubilejních 50. diabetologických dnů.

O hlavních charakteristikách léku zde mluvil MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., vedoucí Diabetologického centra II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně.

„Prodloužení účinku exenatidu je založeno na osvědčené technologii mikročástic MediSorb, díky níž se v plazmě dlouhodobě udržuje stálá koncentrace účinné látky i při dávkování jednou týdně,“ uvedl MUDr. Olšovský. Mikročástice jsou tvořeny biologicky degradovatelným polymerem, který se rozkládá na oxid uhličitý a vodu. Právě tato pozvolná degradace zajišťuje pozvolné uvolňování exenatidu.

Minimální terapeutické koncentrace je dosaženo během dvou týdnů léčby, maximální koncentrace exenatidu se pak ustálí za šest až sedm týdnů. Tímto mechanismem je Budyreon schopen velmi dobře a setrvale ovlivnit jak glykémii nalačno, tak glykémii postprandiální. Postupné uvolňování a ustálené působení exenatidu vede nejen ke snížení variability glykémie dané jednotlivými jídly, ale i hyperglykémií způsobených jinými faktory. To vše pak ústí v pokles hodnoty glykovaného hemoglobinu. „Z hlediska zajištění compliance pacienta s léčbou je pak podstatné, že dávkování jednou týdně znamená pro nemocného usnadnění režimu,“ zdůraznil MUDr. Olšovský.

Konzistentní program klinického hodnocení

Exenatid podávaný jednou týdně byl testován v rozsáhlém programu klinického hodnocení DURATION. „Jeho jednotlivé studie se zaměřily na různé populace pacientů a různé komparátory, jejich základní design je ale konzistentní,“ vysvětlil MUDr. Olšovský. Do těchto studií vstupovali diabetici 2. typu s hodnotou glykovaného hemoglobinu v rozmezí 7,1 až 11 % (DCCT), exenatid byl podáván jednou týdně v dávce 2 mg.

Primárním cílovým ukazatelem byly změny glykovaného hemoglobinu vůči výchozím hodnotám. Ve všech šesti studiích došlo po půlročním sledování k poklesu glykovaného hemoglobinu, a to v rozmezí mezi 1,3 až 1,9 %. „Dnes jsou již k dispozici data po třech a dokonce i po pěti letech sledování a z nich vyplývá, že Budyreon si udržuje svůj pozitivní vliv na glykovaný hemoglobin i v dlouhodobém horizontu,“ dodal MUDr. Olšovský.

Podrobněji se zastavil například u studie DURATION 1, která Budyreon porovnávala s přípravkem Byetta – tedy exenatidem s aplikací dvakrát denně. Zde byl rozdíl v poklesu glykovaného hemoglobinu 1,5 versus 1,9 % ve prospěch Budyreonu. „Během prvních šesti týdnů bylo snižování hodnoty glykovaného hemoglobinu v obou větvích srovnatelné. Poté, co Budyreon dosáhl své maximální a stabilní koncentrace, však došlo k separaci křivek.“

Pouze v porovnání s liraglutidem Budyreon vykázal nižší pokles glykovaného hemoglobinu (–1,3 % vs. –1,5 % po 26 týdnech). „Zde ale byl liraglutid podáván v dávce 1,8 mg a tu v praxi v ČR používat nemůžeme,“ uvedl MUDr. Olšovský.

Sekundárními cílovými ukazateli pak byly změny tělesné hmotnosti, krevního tlaku a kardiovaskulárních rizikových faktorů, bezpečnost a snášenlivost ve srovnání s výchozími hodnotami. „Budyreon opět napříč všemi studiemi vedl k poklesu tělesné hmotnosti od 2,3 do 3,7 kg. Pokud tento trend bude přetrvávat dlouhodobě, jako to známe u exenatidu aplikovaného dvakrát denně, bude to o to významnější.“

Zasahujeme oba hlavní cíle zároveň

MUDr. Olšovský se také krátce věnoval studii DURATION 3, kde byl komparátorem inzulin glargin. „U většiny pacientů s diabetem 2. typu máme dva cíle – pokles glykovaného hemoglobinu a snížení tělesné hmotnosti. Obou těchto cílů zároveň se podařilo dosáhnout u 79 procent pacientů léčených Budyreonem. Ve skupině léčené glarginem to bylo 31 procent.“ I tady rozdíl mezi oběma skupinami přetrvává i po třech letech, a to jak u glykovaného hemoglobinu, tak u tělesné hmotnosti.

Poté se již MUDr. Olšovský zaměřil na bezpečnostní data. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla v programu DURATION nauzea. Většinou však měla mírný průběh a spolu s časem její výskyt klesal. „U všech GLP‑1 agonistů musíme na gastrointestinální potíže myslet. V tomto případě ale přerušení léčby z důvodu nauzey a zvracení bylo pozorováno u méně než jednoho procenta pacientů. Tento relativně nízký výskyt nevolnosti je dán pravděpodobně farmakokinetickým profilem Budyreonu – hlavně pozvolným nárůstem jeho koncentrace v prvních týdnech léčby a stabilními koncentracemi v následujících týdnech.“

Reakce v místě vpichu byly pozorovány u 16 % pacientů, nejčastěji šlo o svědění. „V tom se Budyreon neliší od jiných subkutánně aplikovaných léků. Podstatné je, že tyto reakce měly většinou mírný až středně těžký průběh a opět méně než jedno procento pacientů kvůli nim léčbu přerušilo.“ Dále se u většiny pacientů vyskytují asymptomatické drobné podkožní uzlíky v místě vpichu, což je průvodní jev prodloužení účinku pomocí mikročástic MediSorb. Uzlíky samy mizí během 4–6 týdnů.

V závěru svého sdělení MUDr. Olšovský připomněl schválenou indikaci Budyreonu v České republice. Tento lék je určen pro léčbu diabetiků 2. typu v dvojkombinaci s metforminem, sulfonylureou či thiazolidindionem, případně v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou nebo metforminem a thiazolidindionem. „Předpokladem je, že u těchto nemocných léčba zmíněnými perorálními přípravky nevedla k potřebnému snížení glykemických hodnot, a to ani v maximálních tolerovaných dávkách.“

Vlastní zkušenosti z první ruky

Zahraničním hostem sympozia byl sekretář Maďarské diabetologické společnosti prof. Gyorgy Jermendy z Budapešti. Ten mohl o Budyreonu hovořit na základě vlastních zkušeností, v Maďarsku je tento lék diabetologům k dispozici již několik měsíců. Prof. Jermendy se věnoval především výběru pacientů, u kterých je největší pravděpodobnost, že z této léčby budou profitovat, a také jejich edukaci. Na začátku svého sdělení zdůraznil, že inkretinová terapie má nyní pevnou oporu v doporučeních. Platí to například pro často citované Stanovisko pro management hyperglykémie u diabetu 2. typu, které v roce 2012 společně vydaly Evropská asociace pro studium diabetu a Americká diabetologická asociace. Postavení léku první volby v tomto dokumentu zůstává metforminu, pokud ale ten nestačí, je pozice dalších lékových skupin včetně GLP‑1 analog v podstatě rovnocenná. Mezi těmito možnostmi lze volit s ohledem na přítomné komplikace diabetu, rizika pacienta, životní prognózu, věk, hmotnost a komorbidity a v neposlední řadě i osobní preference nemocného. „Naše maďarská doporučení tomuto stanovisku v zásadě odpovídají, GLP‑1 analog může být součástí dvojkombinace či trojkombinace,“ řekl prof. Jermendy s tím, že v posledních doporučeních Americké asociace klinických endokrinologů z roku 2013 postavení GLP‑1 agonistů dále posiluje. Při volbě dalšího léku do dvojkombinace nebo trojkombinace se dostávají na první místo a počítá se s nimi i v monoterapii, třebaže na této pozici stále zůstává lékem první volby metformin. „GLP‑1 agonisté mají své místo relativně časně v průběhu onemocnění, už jen proto, abychom využili jejich potenciál ochrany funkce beta‑buněk.“ Tento potenciál prof. Jermendy dokumentoval na některých dlouhodobých datech z programu DURATION. „Některá stávající antidiabetika, především sulfonylurea, sice velmi dobře fungují během prvního půl roku, ale pak se glykemická kontrola rychle zhoršuje. U Budyreonu tomu tak s největší pravděpodobností není. Můžeme v této souvislosti zmínit výsledky extenze studie DURATION 3, které byly publikovány loni v časopise Diabetes Care. Po třech letech přetrvával u Budyreonu pokles glykovaného hemoglobinu oproti výchozí hodnotě o 1,1 %, u inzulinu glargin to bylo o 0,81 %.“

Hypoglykémie pod kontrolou

Pozitivní účinek na kontrolu hyperglykémie je ovšem jen jednou stranou mince, tou druhou je riziko hypoglykémie. „Hypoglykémie je dnes naší hlavní obavou. Efekt GLP‑1 analog je ale závislý na glukóze, uplatňuje se pouze při hyperglykémii a mizí, jakmile je dosaženo normoglykémie. V programu DURATION jsme viděli, že riziko hypoglykémie u Budyreonu téměř nestoupá, s výjimkou pacientů léčených zároveň sulfonylureou – u těch to ale bylo nikoli kvůli exenatidu, ale právě kvůli sulfonyluree,“ řekl prof. Jermendy.

Například ve skupině léčené exenatidem 1× týdně byla míra rizika výskytu hypoglykémie 0,3/rok oproti 0,9/rok u skupiny léčené inzulinem glargin.

Dále se prof. Jermendy věnoval praktickým aspektům léčby Budyreonem. „Vždy bychom si měli najít čas na důkladnou edukaci pacienta o správné aplikaci. Aplikační souprava obsahuje vše, co diabetik k injekci potřebuje. Pokud si nemocný stěžuje na bolest, je na místě zkontrolovat jeho aplikační techniku – je možné, že si účinnou látku aplikuje nikoli do podkoží, ale do kůže, což je bolestivé. Pacienta je nutné upozornit, že v místě aplikace mohou vznikat uzlíky až o velikosti hrášku, které jsou jinak asymptomatické a zpravidla zmizí do šesti týdnů. Jejich tvorba je podmíněna mikročásticemi, které zajišťují prodloužené uvolňování léku. K aplikaci jednou týdně je možné přistoupit kdykoli, nezávisle na jídle. Pokud pacient zapomene aplikovat dávku, anebo chce změnit den aplikace, není to problém. Jen by si neměl lék aplikovat dvakrát ve stejný den. Pacient by měl také vědět, že plný efekt léku se dostavuje až za šest týdnů, dávka je však hned od začátku fixní, bez nutnosti titrace.“

Kdo je ideální pacient

Ideálním pacientem pro léčbu Budyreonem je podle prof. Jermendyho diabetik s relativně krátkou dobou trvání onemocnění, u něhož perorální léčba nevedla k uspokojivé glykemické kontrole, s maximálně mírným renálním postižením, u kterého je jedním z cílů redukce hmotnosti. V závěru své prezentace jednu takovou pacientku představil v krátké vlastní kazuistice. Šlo o učitelku v mateřské školce, u níž byl diabetes 2. typu diagnostikován před čtyřmi lety. Její BMI byl 43 kg/m2, léčila se pro hypertenzi. Při léčbě metforminem byl její glykovaný hemoglobin 8,6 %, glykémie nalačno se pohybovala kolem 10 až 11 %. „Po nasazení Budyreonu došlo k výraznému váhovému úbytku, pacientka zhubla o 9 kg, stejně přesvědčivý byl i pokles glykovaného hemoglobinu, po půl roce byla tato hodnota 7,1 mmol/l, hodnoty glykémie nalačno se snížily do rozmezí 5,5 až 7,0 mmol/l. Žádné nežádoucí účinky jsme v tomto případě nezaznamenali. Došlo k vytvoření uzlíků v podkoží, ty byly hmatatelné pouze po dobu maximálně měsíce. Pacienta byla s touto léčbou maximálně spokojená a já jako její lékař také,“ zakončil prof. Jermendy.

Zdroj: Medical Tribune