Když jedna a jedna jsou více než dvě

O silném spojenci a vytrvalém běžci, ale také o tom, že jedna a jedna nemusejí být vždy dvě, ale někdy mohou být i tři, se v rámci letošních Diabetologických dnů v Luhačovicích hovořilo na satelitním sympoziu společnosti Novo Nordisk, jemuž odbornou záštitu poskytlo Diabetologické centrum Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole v Praze.

Na poněkud tajemnou otázku v názvu sympozia „Kdy jedna a jedna jsou více než dvě?“ dali postupně odpověď renomovaní přednášející, kterými byli doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., z Diabetologického centra III. interní gerontometabolické kliniky LF UK a FN Hradec Králové, doc. MUDr. Emil Martinka, PhD., z Národního endokrinologického a diabetologického ústavu v Lubochni a prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Role moderátora se ujal prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., z Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol.

Liraglutid si získal pevné místo v léčbě diabetiků 2. typu

V úvodní přednášce nazvané „Victoza – silný spojenec“ doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., shrnula aktuální přehled poznatků o liraglutidu. Připomněla základní výsledky metaanalýz klinických studií LEAD a postavení liraglutidu v současné strategii léčby diabetu 2. typu.

V roce 2010 liraglutid rozšířil arzenál antidiabetických přípravků jako druhé inkretinové mimetikum a současně první analog GLP‑1. Ke klinickému použití byl schválen na základě výsledků randomizovaných klinických studií, které vzbuzovaly velké naděje jak lékařů, tak samotných diabetiků. Tato očekávání se postupně naplňovala i při použití v běžné klinické praxi, s přibývajícími poznatky z nových klinických hodnocení se možnosti použití liraglutidu postupně ještě rozšiřovaly. Klinická praxe potvrdila, že liraglutid nejen výrazně snižuje glykémii a glykovaný hemoglobin bez rizika hypoglykémií, ale také vede k redukci hmotnosti, snížení systolického krevního tlaku a úpravě lipidového spektra. Tyto účinky liraglutidu potvrdila i recentní metaanalýza klinických studií s tímto přípravkem.

V současnosti existuje jasná léčebná strategie pro pacienty s diabetem 2. typu, jejímž cílem je pomoci nemocným, aby se co nejvíce přiblížili doporučovaným hodnotám glykovaného hemoglobinu a dále aby těsné kompenzace bylo dosahováno časně po stanovení diagnózy diabetu a tím se snížilo zvýšené kardiovaskulární riziko v důsledku akcelerace aterosklerotických cévních změn. Důraz je přitom kladen na to, aby použité léky byly nejen účinné, ale současně také velmi bezpečné. Doc. Šmahelová připomněla, že i když všechna antidiabetika primárně snižují glykémii, lékaři by neměli zapomínat na to, že jednotlivé přípravky se liší v ovlivnění progrese diabetu, efektivitě účinku na lačnou a postprandiální glykémii, riziku hypoglykémie a výskytu dalších nežádoucích účinků i komplexnosti jejich působení.

Současné ovlivnění více rizikových faktorů metabolického syndromu

Doc. Šmahelová upozornila na to, že při rozhodování o léčbě je nutné vždy volit individuální přístup, protože diabetes 2. typu je velmi heterogenní onemocnění a u pacientů může být různě rychlá progrese deficitu inzulinu. Také ostatní faktory, které je potřeba zvažovat, jako je hmotnost, krevní tlak, hodnoty glykémie nalačno i postprandiálně, lipidové spektrum či nežádoucí účinky, se mohou individuálně lišit. Rozdílná bývá také hodnota cílového glykovaného hemoglobinu, a to v závislosti na věku, přítomných komplikacích a compliance s léčebným režimem.

A jak by měl podle doc. Šmahelové vypadat algoritmus intenzifikace léčby diabetu 2. typu? „Z patofyziologického pohledu je výhodný postup, kdy se léčba zahajuje metforminem v monoterapii, při nedostatečné kompenzaci je možné k metforminu přidat další skupinu antidiabetik, včetně analoga GLP‑1, a v další fázi intenzifikace pak lze tuto kombinaci doplnit ještě o bazální inzulinový analog,“ připomíná doc. Šmahelová. Tento postup následně demonstrovala na krátké kasuistice „typického“ pacienta ze své praxe. Kromě toho doc. Šmahelová poukázala na úspěšnost liraglutidu i při léčbě diabetiků se současně přítomnými závažnými příznaky komplexu metabolického syndromu, dále při závažné ICHS či onkologickém onemocnění nebo mikrovaskulárních komplikacích.

Podle doc. Šmahelové je významné zlepšení kompenzace diabetu a dalších rizikových faktorů při léčbě liraglutidem dostatečnou satisfakcí finanční spoluúčasti pacientů. Flexibilní režim léčby jim navíc umožňuje zachovat pracovní zařazení. Významná je také skutečnost, že vedle kompenzace diabetu dochází rovněž ke snížení hmotnosti nemocných.

Z připravované knihy „Pět let zkušeností s liraglutidem“, která vyjde v nakladatelství GEUM a jejíž součástí budou kromě výsledků studií také kasuistiky 21 českých diabetologů, uvedla doc. Šmahelová zajímavé zkušenosti týkající se největších léčebných úspěchů (např. přetrvávající pokles HbA1c k normě o 50 mmol/mol za 12 měsíců, přetrvávající redukce hmotnosti o 37 kg za 4,5 roku léčby, dlouhodobý efekt na HbA1c i hmotnost více než čtyři roky, efekt u pacienta s téměř třicet let trvajícím diabetem 2. typu atd.).

Doc. Šmahelová v závěru připomněla, že zkušenosti s liraglutidem z reálné praxe potvrzují i další studie, jež přinášejí i nové poznatky a rozšiřují terapeutické možnosti liraglutidu. Nedávno publikovaná studie LIRA‑RENAL (Umpierrez G et al., Diabetologia 2014) potvrdila účinnost a bezpečnost podávání liraglutidu u středně závažného postižení ledvin. To bylo podkladem pro příslušnou změnu v SPC – možnost podání liraglutidu u pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60–90 ml/min, respektive 30–59 ml/min) bez úpravy dávkování. Studie LIBRA trial (Retnakaran R et al., Diabetes Care 2014) pro změnu potvrdila schopnost liraglutidu zachovat funkci beta‑buněk pankreatu v časné fázi diabetu 2. typu.

„Liraglutid před téměř pěti lety rozšířil naše možnosti v léčbě diabetu 2. typu. Analýzy programu klinických studií LEAD i prověření účinnosti a bezpečnosti liraglutidu na široké populaci diabetiků v běžné klinické praxi potvrzuje, že tento přípravek má v léčbě diabetiků 2. typu již pevné místo,“ uzavřela doc. Šmahelová.

Výhody inzulinu degludek

V další části sympozia se pozornost přesunula od inkretinů k problematice inzulinové léčby, konkrétně k „vytrvalému běžci“ inzulinu degludek. První zkušenosti s tímto inzulinovým analogem představil doc. MUDr. Emil Martinka, PhD. V úvodu připomněl, že od objevení inzulinu uplynulo více než devadesát let, šedesát let je to od doby, kdy byla popsána jeho biochemická podstata, stále však neumíme zajistit podání inzulinu tak, abychom dokonale napodobili jeho fyziologickou sekreci. Podle doc. Martinky by právě inzulin degludek mohl významně napomoci přiblížit se k tomuto cíli.

Tento bazální analog má bezvrcholový účinek s biologickým poločasem delším než 24 hodin, jeho působení trvá v důsledku zpomaleného vstřebávání z podkoží déle než 42 hodin. Vyrovnaný účinek s nízkým koeficientem variability, a to z pohledu denní, ale i mezidenní variability glykémie, vysvětluje nízké riziko hypoglykémie. Tyto benefity se projevily v rozsáhlém programu klinických studií jak fáze II, tak fáze III. Ve studii fáze II u diabetiků 1. typu prokázal inzulin degludek porovnatelný efekt na pokles glykovaného hemoglobinu jako inzulin glargin, avšak nižší variabilita účinku vedla k statisticky významně menšímu počtu případů hypoglykémie. Také u diabetiků 2. typu byl degludek ve stejných molárních a jednotkových dávkách jako glargin v účinku na pokles hodnoty HbA1c stejně efektivní. V studii III. fáze s názvem BEGIN byl degludek testován při podávání jednou denně v tzv. režimu bazál‑bolus u diabetiků jak 1. typu, tak 2. typu a srovnán s inzulinem glargin (Heller et al., Lancet 2012;379:1489–1497; Garber et al., Lancet 2012;379:1498–1507). Výsledky studií ukazují, že nebyly nalezeny rozdíly v poklesu HbA1c při podávání degludeku jednou denně a při podávání glarginu. Léčba degludekem však vedla k signifikantně nižšímu výskytu hypoglykémií, především těch nočních.

První klinické zkušenosti ze Slovenska

Hlavní část sdělení doc. Martinky však byla  zaměřena na prezentaci vlastních zkušeností s inzulinem degludek. Doc. Martinka připomněl, že jeho kategorizace se na Slovensku uskutečnila v dubnu 2014. Od 1. července 2014 se jím začali léčit první pacienti a k 31. 3. 2015 počet těchto nemocných přesahoval 1 400 (64 % s diabetem 1. typu, 36 % s diabetem 2. typu). Pro doplnění uveďme, že na Slovensku je podmínkou úhrady inzulinu degludek předchozí neuspokojivá léčba inzulinovým analogem s výskytem hypoglykémií nebo předchozí terapie minimálně jedním PAD v maximálně tolerované dávce s nedostatečnou metabolickou kompenzací. Podle ošetřujících lékařů byl u pacientů léčených inzulinem degludek pozorován pokles výskytu hypoglykémií, snížení variability glykémií, pokles glykémií nalačno a pokles HbA1c. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky a pacienti jsou s touto léčbou velmi spokojeni.

Doc. Martinka dále prezentoval výsledky sledování čtyřiceti diabetiků 1. i 2. typu léčených degludekem. Pacienti byli sledováni na dvou ambulantních a jenom nemocničním pracovišti, kde byl v době hospitalizace realizován aktivní monitoring glykémií pomocí sedmibodového glykemického profilu. V souboru těchto pacientů byla u 21 procent nemocných léčených ostatními bazálními inzuliny dokumentována noční hypoglykémie a ve 28 procentech byla zaznamenána těžká hypoglykémie (< 2 mmol/l), zatímco u degludeku byl v obou případech výskyt nulový. „Velmi nás také zajímala variabilita účinku, protože úzce souvisí s kvalitou života diabetiků. Ta se v průběhu dne u většiny pacientů léčených inzulinem degludek jednoznačně snížila, ale byl zaznamenán i signifikantní pokles variability mezidenní,“ popisuje doc. Martinka. Naopak při posuzování hmotnosti mezi skupinami pacientů nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly, což nebylo vzhledem ke krátké době sledování (tři až šest měsíců) nijak překvapivé.

Celkově lze podle doc. Martinky shrnout, že vlastní zkušenosti, které s inzulinem degludek zatím získali lékaři na Slovensku, jsou v souladu se známými literárními údaji. Potvrdilo se, že jeho přidaná hodnota se projevuje i u nemocných již léčených bazálními inzulinovými analogy (glargin a detemir), nicméně pro komplexní zhodnocení inzulinu degludek v reálné klinické praxi zatím není dostatek dlouhodobějších dat. „Přesto je možné říci, že pacienti léčení inzulinem degludek profitovali ze signifikantního poklesu glykovaného hemoglobinu, stejně jako signifikantního poklesu variability účinku a výskytu hypoglykémií, a to vše bez vlivu na tělesnou hmotnost a bez vlivu na dávku inzulinu,“ uzavřel doc. Martinka.

Co přináší fixní kombinace inzulinu degludek a liraglutidu

V poslední přednášce prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., představil novou fixní kombinaci, která v jednom přípravku spojuje výhodné vlastnosti inzulinu degludek a liraglutidu. Přípravek s firemním názvem Xultophy byl pro použití v EU schválen v polovině září minulého roku (konkrétně 18. 9. 2014) a v některých evropských zemích, např. ve Švýcarsku, je již v klinické praxi.

Vznik této fixní kombinace podpořil podle prof. Rušavého mj. fakt, že ve studiích s různými bazálními inzuliny bylo navzdory významnému snížení glykémie nalačno dosaženo cílových hodnot glykovaného hemoglobinu jen asi u poloviny pacientů. Další zlepšování kontroly HbA1c je při monoterapii inzulinem možné pouze zvyšováním jeho dávky, což má ovšem za následek přímo úměrný nárůst hmotnosti takto léčených pacientů i rizika hypoglykémie. Proto je v takovém případě vhodnější před eskalací dávek inzulinu preferovat kombinační léčbu. Jednou z možností je i nová fixní kombinace liraglutidu a inzulinu degludek, která dokáže normalizovat hladiny glykémie jak nalačno, tak postprandiálně po všech jídlech v průběhu celého dne a navíc díky pozvolné titraci nabízí i příznivý bezpečnostní profil. Podává se ve formě podkožní injekce jednou denně v předplněném aplikátoru pro vícenásobné dávkování. Titrace probíhá pozvolna po jedné dávkovací jednotce, která obsahuje 1 U inzulinu degludek a 0,036 mg liraglutidu, až do maximální dávky 50 U inzulinu degludek a 1,8 mg liraglutidu.

Prof. Rušavý připomněl, že schválení fixní kombinace liraglutidu a inzulinu degludek proběhlo na základě výsledků dvou studií – DUAL I a II. V první z nich byl tento kombinovaný přípravek zkoušen oproti samotnému inzulinu degludek a samotnému liraglutidu u pacientů neuspokojivě kompenzovaných metforminem a thiazolidindiony. Ve studii DUAL II byl použit u pacientů neuspokojivě kompenzovaných perorálními antidiabetiky a bazálním inzulinem.

A jak tyto studie dopadly? Pokud jde o ovlivnění HbA1c, k největšímu snížení došlo po podání fixní kombinace (pokles až o 1,9 %). Podobně byl kombinovaný přípravek nejúčinnější při ovlivnění glykémie nalačno. Z pohledu ovlivnění hmotnosti se ve studii DUAL I chovala fixní kombinace spíše neutrálně, ve studii DUAL II vedla dokonce k úbytku hmotnosti o 2,7 kg, to vše s menším počtem potvrzených hypoglykémií než při monoterapii inzulinem degludek.

Podle prof. Rušavého výsledky studií dokládají, že fixní kombinace liraglutidu a inzulinu degludek umožňuje bezpečnou kompenzaci diabetiků 2. typu po selhání bazálního inzulinu. Na rozdíl od samotného inzulinu vede k většímu poklesu glykovaného hemoglobinu, který ale nejde na vrub vyššího počtu hypoglykémií nebo přírůstku hmotnosti, jež hrozí při intenzifikaci inzulinové léčby. Pacienti s fixní kombinací inzulinu degludek a liraglutidu jistě také ocení snadné dávkování jednou denně s možností aplikace nezávisle na jídle a v kteroukoli denní dobu (podmínkou je však podávání přibližně ve stejný čas každý den).

Zdroj: Medical Tribune