Když je glykosurie záměr
Léková skupina gliflozinů nyní reálně vstupuje do praxe a spolu s jejím nástupem se mění i některá zažitá schémata myšlení v diabetologii. Tomuto tématu se věnovalo i jedno ze sympozií, která proběhla v rámci již osmnáctého brněnského postgraduálního diabetologického semináře. Tuto část programu podpořila aliance společností Bristol‑Myers Squibb/AstraZeneca.
Nový koncept léčby diabetu prostřednictvím omezení zpětného vstřebávání glukózy v ledvinových tubulech přiblížil MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., vedoucí Diabetologického centra II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Ve svém sdělení věnoval velkou pozornost mechanismu účinku nové lékové skupiny gliflozinů, tedy léků, jejichž terapeutický potenciál je založen na řízené glykosurii. „Jedná se o léčebný přístup, který překonává minulé představy a dogmata o léčbě diabetu. Naším cílem dosud bylo, aby byl pacient asymptomatický. K tomu patřilo i to, aby byl aglykosurický. Naopak při využití tohoto přístupu se glykosurie rozvine i u pacienta, který ji dosud neměl. Dochází tak nejen ke snížení glykovaného hemoglobinu, ale i úbytku tělesné hmotnosti a poklesu krevního tlaku,“ řekl na úvod.
Na začátku byla kůra z jabloně
Tento posun má své kořeny až překvapivě daleko v minulosti, v 19. století. Na jeho začátku stál florizin, který byl izolovaný již v roce 1835 z kůry jabloní. Původně měl být antipyretikem a tonikem, časem se však zjistilo, že tento přípravek způsobuje glykosurii a s tím spojený pokles hmotnosti. Z využití v humánní medicíně jej diskvalifikovaly především špatná gastrointestinální tolerance při nízké selektivitě k SGLT2. Výzkum založený na tomto modelu však rozšířil poznatky o řízení hospodaření organismu s glukózou a v konečném důsledku má dnes zcela reálný dopad.
Za normálních okolností glukózová homeostáza vede k vyrovnané bilanci mezi spotřebou glukózy na straně jedné a jejím příjmem a glukoneogenezí na straně druhé. Glukóza je filtrována v ledvinách v proximálním tubulu z primární moči zpět do oběhu a definitivní moč žádnou glukózu neobsahuje – takto je reabsorbováno zhruba 180 g glukózy denně. Tento mechanismus je založen na transportu molekuly glukózy proti koncentračnímu gradientu prostřednictvím přenašečové molekuly, jíž je v tomto případě SGLT – sodiumglucose linked transporter, který je schopen vázat a pasivně transportovat další látku – v tomto případě sodík. Z devadesáti procent jsou za reabsorpci glukózy z primární moče zodpovědné sodíkoglukózové transportery typu 2 – SGLT2 –, jež se nacházejí v proximálním tubulu.
Paradox zvýšené reabsorpce glukózy u diabetu
„Situace u diabetika 2. typu je odlišná. Zvyšuje se především produkce zprostředkovaná glukoneogenezí. V důsledku této nerovnováhy od překročení určitého prahu dochází ke glykosurii, což je běžná situace u nedostatečně kompenzovaného diabetika. Reabsorpční kapacita pro glukózu je u diabetiků zvýšená. Je to dáno zvýšenou expresí SGLT2 transporterů. Tento fakt je poněkud paradoxní – tělo se při diabetu brání ztrátám glukózy i za cenu vysoké glykémie,“ řekl MUDr. Olšovský, s tím, že u diabetika má tedy ovlivnění SGLT2 větší efekt než u zdravého jedince. „Z klinického hlediska mají SGLT2 obrovskou výhodu, že jsou exprimovány pouze v ledvině, jejich inhibicí v terapii nezpůsobujeme nic jiného, než co zamýšlíme.To je i důvod, proč nebylo možné terapeuticky využít florizin – významně ovlivňoval SGLT1, jež se rovněž nacházejí v tenkém střevě, a to mimo jiné vedlo k malabsorpci a průjmům.Vzhledem k tomu, že jde o kotransport glukózy a sodíku, jeho inhibice způsobí i natriurézu, což je jeden z efektů, kterým se vysvětluje i pozitivní vliv na krevní tlak.“
MUDr. Olšovský dále uvedl, že jako určitý model může fungovat vzácné genetické onemocnění familiární renální glykosurie, způsobené mutací genu SLC5A2, kódujícího transporter SGLT2. „Jeho jediným symptomem je perzistující glykosurie, ale jinak se neobjevují žádné jiné komplikace. Z toho usuzujeme, že by tato léčba měla být bezpečná.“
Glifloziny představují lékovou skupinu, která všechna tato teoretická východiska přenáší do praxe. Dapagliflozin, vysoce selektivní SGLT2 inhibitor, je první takovou molekulou. Na konci roku 2012 byl schválen Evropskou lékovou agenturou a v současné době probíhají jednání o jeho úhradě. „Takové terapeutické zablokování SGLT2 způsobuje ztrátu asi 70 g glukózy denně, tedy ekvivalentu energetické hodnoty téměř 300 kcal. Zároveň se zvyšuje objem moči asi o 350 ml za den.“
Dr. Olšovský dále představil některá klinická data o účinnosti dapagliflozinu.
Tento lék prošel komplexním programem klinického hodnocení. Podkladem pro jeho registraci je 11 studií, do nichž vstoupilo 5 700 diabetiků 2. typu. Byl zkoušen jak v monoterapii, tak v kombinaci s ostatními antidiabetiky – metforminem, TZD, sulfonylureou a inzulinem. Proběhly také studie, které jej přímo porovnávaly se sulfonylureou. „Průměrný pokles glykovaného hemoglobinu byl 0,8 procenta. Důležité je, že tento efekt přetrvává dlouhodobě, nyní již máme k dispozici dvouletá data. Jistě by šlo namítnout, že v dřívějších studiích jsme viděli větší efekt antidiabetické léčby. Do nich ale byli zařazováni pacienti s mnohem horšími vstupními parametry, intervenovaly se daleko vyšší iniciální hodnoty glykovaného hemoglobinu. S tím již dnes nemůžeme počítat.“
Stejně tak signifikantní je efekt nového léku na tělesnou hmotnost. Po začátku terapie dapagliflozinem dochází k rychlému poklesu BMI asi v souvislosti s osmotickou diurézou. Vychýlení energetické rovnováhy směrem k výdajové složce pak vede k dlouhodobému poklesu BMI. Medián úbytku celkové tělesné hmotnosti se u jednotlivých studií pohyboval od 1,7 kg až do 3,6 kilogramu.
Riziko hypoglykémie se odvíjí od základní léčby
Neméně důležitá jako účinnost je podle MUDr. Olšovského i bezpečnost léčby. „Z hlediska hypoglykémie je dapagliflozin velmi bezpečný, srovnatelný s placebem, pokud riziko hypoglykémie stoupalo, tak to bylo ve studiích v kombinaci s inzulinem a sulfonylureou. Je tedy závislé na základní terapii,“ uvedl. V souvislosti s glykosurií se lékařům hned vybaví zvýšené riziko infekcí urogenitálního traktu. „Ke zvýšení výskytu močových infekcí v rámci studií s dapagliflozinem nedocházelo. O něco větší byl výskyt genitálních infekcí, většinou se však neobjevovaly opakovaně, nebyly závažné a byly dobře léčitelné na základě kultivačního vyšetření. Výskyt pyelonefritidy byl výjimečný a srovnatelný jako u placeba. Riziko objemové deplece není velké, ale je třeba na ně myslet u starších pacientů s oslabeným pocitem žízně, jinak mladší nemocní těch zhruba 300 ml bez problémů dopijí.“ Podle MUDr. Olšovského je podstatné, že dapagliflozin působí nezávisle na inzulinu a účinkuje bez ohledu na stav beta‑buněk. „To dává předpoklad, že by tato léčba měla být účinná kdykoli v průběhu progrese diabetu 2. typu.“
V závěru svého sdělení se MUDr. Olšovský věnoval praktickým aspektům spojeným s touto novou terapeutickou možností. Dapagliflozin je indikován u dospělých pacientů s diabetem 2. typu pro zlepšení kontroly glykémie v kombinaci s metforminem, sulfonylureou nebo s inzulinem v případě, že tyto léky spolu s úpravou stravy a cvičením neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie. Monoterapie je možná pacientů, u nichž z jakéhokoli důvodu není vhodné podávat metformin. Nejsou známé interakce s jinou léčbou diabetu 2. typu. Dapagliflozin není zatím doporučen u pacientů, kteří souběžně užívají pioglitazon a kličková diuretika, a také u nemocných nad 75 let.
Doporučené dávkování je 10 mg jednou denně, kdykoli během dne, nezávisle na jídle. U chronického onemocnění ledvin od fáze tři (středně závažné selhávání) už není možné tuto léčbu využít. Renální funkce je třeba monitorovat. Při jaterním postižení je doporučeno začít při poloviční dávce a při dobré toleranci dávku zvýšit.
Své sdělené doc. Olšovský zakončil vzkazem do nejširší praxe i mimo diabetologii: „Dostáváme lék, který velmi dobře ovlivňuje tři parametry, jež u diabetika chceme ovlivnit – glykovaný hemoglobin, tělesnou hmotnost a krevní tlak. Lékaři by se neměli divit, že i velmi dobře kompenzovaní diabetici budou mít na této léčbě glykosurii.“
Zdroj: Medical Tribune