Když fixní kombinace dává smysl

V srpnu loňského roku na český trh vstoupil dapagliflozin, první zástupce zcela nové lékové skupiny gliflozinů. S odstupem několika měsíců nyní přichází jeho fixní kombinace s metforminem. Spojení těchto dvou látek má logiku jak z hlediska jejich postavení v algoritmech léčby, tak mechanismů účinku. Přípravek s názvem Xigduo byl odborné veřejnosti představen na letošních Diabetologických dnech v Luhačovicích na sympoziu pořádaném společností AstraZeneca.

Efekt na snížení glykovaného hemoglobinu a dalších parametrů kontroly diabetu se od antidiabetika očekává automaticky – bez něj by lék do této lékové skupiny patřit nemohl. V poslední době se však do popředí stále více dostává otázka, jak jednotlivá antidiabetika ovlivňují kardiovaskulární rizikové faktory – a od toho se odvíjejí i očekávání s nimi spojená. Platí to i pro nástup gliflozinů – zcela nové třídy antidiabetik, která blokují receptor SGLT‑2 v renálních tubulech, což vede ke zvýšenému vylučování glukózy ledvinou a zvýšené kalorické ztrátě. Z registračních studií vyplývá, že glifloziny nejen zlepšují kompenzaci diabetu, ale též snižují krevní tlak a jejich podávání je spojeno s poklesem tělesné hmotnosti. Ve většině případů jsou indikovány v kombinaci s metforminem. Nyní je i pro české pacienty k dispozici fixní kombinace vysoce selektivního SGLT‑2 inhibitoru dapagliflozinu s metforminem. Na vymezení pozice tohoto přípravku s názvem Xigduo se zaměřilo jedno ze sympozií zařazených do programu letošních Diabetologických dní.

Naším cílem je komplikace posunout do co nejvyššího věku

O kardiologických aspektech diabetologické léčby na tomto setkání mluvil prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., přednosta Interní kardiologické kliniky FN Brno. „Diabetes 2. typu je kardiovaskulární choroba,“ řekl hned na začátku. Upozornil na to, že více než tři čtvrtiny komplikací diabetu 2. typu jsou komplikace kardiovaskulární. Plných 40 procent diabetiků umírá v důsledku ischemické choroby srdeční, dalších 15 procent z jiných kardiálních příčin, deset procent v souvislosti s CMP. „Tyto komplikace musíme řešit společně. Naším cílem zatím není je úplně eliminovat, to nedokážeme. Cílem je posunout komplikace do co nejvyššího věku, aby se jich diabetik dožil o deset let později, než je tomu v současnosti. Pokud by se nám to podařilo, byl by to obrovský úspěch. I když diabetik nemá ICHS, je to z pohledu kardiologa pacient v sekundární prevenci.“ To prof. Špinar dokumentoval mimo jiné na datech z registru OASIS, publikovaných v časopise Circulation v roce 2000 – podle nich jsou diabetici bez postižených koronárních tepen ve stejném riziku kardiovaskulární příhody jako kardiaci bez diabetu. „Diabetologové říkají, že to díky stále úspěšnější léčbě není pravda, já tento optimismus zatím nesdílím.“ Nicméně situace se rychle mění. „Jako kardiolog diabetologům závidím, že v posledních letech zažívají nástup hned několika nových lékových skupin se zcela jiným mechanismem účinku než dříve dostupná terapie, které mají potenciál kardiovaskulární riziko snížit.“

Možnosti po selhání metforminu nejsou rovnocenné

Prof. Špinar v této souvislosti krátce zmínil doporučení ADA/EASD, aktualizované v lednu letošního roku. „Není překvapivé, že lékem první volby je stále metformin, ale jako druhý krok máme šest lékových skupin, mezi nimi nově stojí i glifloziny. Zatím je postavení těchto šesti možností jakoby rovnocenné. Myslím si ale, že v nejbližších dvou, třech letech tuto rovnocennost popřeme. Některé skupiny budou upřednostňované, a já věřím, že mezi ně budou patřit právě glifloziny.“ Naopak by podle prof. Špinara měly být upozaděny deriváty sulfonylurey. „Podle dat ÚZIS za rok 2013 se na farmakologické léčbě diabetu 2. typu z padesáti procent podílí metformin, a to je jistě dobře. Nevím ale, proč je na druhém místě sulfonylurea s 21 procenty. Z pohledu kardiologů má jednoznačně nepříznivé charakteristiky, do léčby diabetika – kardiaka sulfonylurea prostě nepatří,“ řekl prof. Špinar s tím, že rozlišovat je nutné i mezi léky, které do praxe vstoupily teprve nedávno: „Když se podíváme na nová antidiabetika, respektive na jejich vliv na kardiovaskulární rizikové faktory a riziko hypoglykémie, jsou mezi nimi rozdíly. Jedině GLP‑1 analoga a SGLT‑2 inhibitory snižují jak krevní tlak, tak hmotnost. Navíc nepůsobí hypoglykémie – a právě pro kardiaky jsou hypoglykemické epizody mimořádně nebezpečné.“ ,

Pak se prof. Špinar již blíže věnoval potenciálu fixní kombinace metforminu a dapagliflozinu. „Ta je podle mého názoru kombinací budoucnosti pro diabetiky s hypertenzí a kardiologickým onemocněním.“ Prof. Špinar na tomto místě upozornil na jednu ze subanalýz „klasické“ studie UKPDS, kde metformin snížil riziko kardiovaskulárních komplikací i mortality. „Tatáž data také ukázala, že optimální dávka metforminu je 2 000 mg/den, další zvyšování už pravděpodobně nemá význam.“

Účinek metforminu se v tomto případě doplňuje s účinkem dapagliflozinu. „Doposud jsme byli zvyklí pracovat s léky, jejichž mechanismus účinku nějak závisel na inzulinu, SGLT‑2 blokátory však působí přes ledviny. Blokují reabsorpci glukózy – to jednoduše znamená, že pacient velkou část glukózy vymočí – přibližně 70 g za den, což vede k energetické ztrátě až 280 kilokalorií. Díky tomu se snižuje jeho tělesná hmotnost v průměru o dva až tři kilogramy za první dva až tři měsíce léčby. Tento pokles hmotnosti jde na úkor tukové tkáně, je to tedy přirozený úbytek, který nesnižuje svalovou sílu.“

Ovlivnění tří hlavních kardiovaskulárních rizikových faktorů

Dapagliflozin rovněž příznivě ovlivňuje krevní tlak. „Dosahované snížení tlaku by se mohlo zdát jako nevýznamné, tato první data jsou ale od pacientů v podstatě normotenzních. Podstatné však je, že čím vyšší je výchozí tlak, tím vyšší je i jeho redukce způsobená dapagliflozinem. Tento antihypertenzní efekt je dán několika aspekty. Glifloziny mají diuretický účinek, snižují BMI, pravděpodobně snižují arteriální tuhost a působí remodelaci nefronů. Možná se do budoucna budou používat i jako účinná antihypertenziva. Dnes tedy víme, že glifloziny pozitivně ovlivňují minimálně tři kardiovaskulární rizikové faktory – glykovaný hemoglobin, krevní tlak a hmotnost. Mají tak potenciál ovlivnit kardiovaskulární riziko.“

Na definitivní potvrzení, do jaké míry je dapagliflozin skutečně kardioprotektivní, je třeba vyčkat – tak jako u jiných inovativních antidiabetik. „V roce 2007 po zveřejnění Nissenovy metaanalýzy panoval obrovský rozruch kolem rosiglitazonu. Výsledkem byl požadavek FDA, že každé nové perorální antidiabetikum musí mít prokázanou kardiovaskulární bezpečnost. Kvůli tomu byla zahájena řada obrovských zaslepených mortalitních studií, z nichž většina stále probíhá.“ U dapagliflozinu je to studie DECLARE. Do té je zařazeno 17 150 pacientů z 33 zemí, z toho 638 nemocných zařadila česká centra. „V této studii jsme v náboru zaujali šesté místo ve světě, rád bych za to jako národní koordinátor všem zapojeným lékařům poděkoval,“ uvedl prof. Špinar.

Výsledky studie DECLARE se očekávají až v roce 2019. Zatím jsou k dispozici dvě metaanalýzy a z nich žádné varovné signály nevycházejí, spíše naopak. První zahrnula 19 dvojitě zaslepených studií. U nemocných léčených dapagliflozinem došlo k 1,64 kardiovaskulární příhody na pacienta a rok, u těch ostatních byl tento parametr 1,99. I v druhé metaanalýze s 21 studiemi byl mezi pacienty léčenými dapagliflozinem nižší výskyt kardiovaskulárních příhod. Zde byl poměr rizik 0,79 ve prospěch SGLT‑2 inhibitoru. „Takový rozdíl není statisticky signifikantní, riziko je ale zřejmě snížené,“ řekl prof. Špinar s tím, že bezpečnostní profil dapagliflozinu je ověřen již čtyřletými klinickými zkušenostmi. V současnosti je tímto lékem léčeno už více než 290 000 pacientů, z toho přes 7 000 českých nemocných.

Bariéry, které je nutné překonat

O praktických zkušenostech s fixní kombinací dapagliflozinu a metforminu hovořil na sympoziu zahraniční host Elmar Jaeckel, vedoucí diabetologického centra univerzitní nemocnice v německém Hannoveru. „Tuto fixní kombinaci jsme začali používat před více než rokem a v naší zemi je to velmi úspěšný přípravek,“ řekl na úvod. „V Německu nejsme spokojeni s tím, jak se nám daří dosahovat cílových hodnot u našich pacientů s diabetem druhého typu. Hodnotu pod sedm procent glykovaného hemoglobinu vykazuje jen necelá polovina nemocných, zatímco v Nizozemsku je to 70 procent,“ uvedl a poté hledal odpověď na otázku, jaké bariéry je nutné na cestě za dobrou kontrolou onemocnění překonat. Jednou z těchto překážek je bezesporu hypoglykémie. „Většina lékařů by léčila agresivněji, kdyby riziko hypoglykémie bylo nižší. Hypoglykémie budí velké obavy i u samotných pacientů a jejich rodin – a to větší, než je strach z mikrovaskulárních nebo kardiovaskulárních komplikací.“

Další překážkou je nárůst tělesné hmotnosti – po řadu let platilo, že prakticky všechny léky hmotnost zvyšují. V neposlední řadě svoji roli hraje i komplexnost terapie. „Adherence k chronické farmakologické léčbě je obecně velmi nízká. Pokud chceme zlepšit prognózu našich nemocných, musíme se tím zabývat.“ Všechny tyto tři bariéry nový přípravek pomáhá překonat, v druhé části svého sdělení proto E. Jaeckel mluvil o tom, u kterých pacientů je fixní kombinace dapagliflozin/metformin vhodnou léčbou. První skupinu tvoří nemocní, u nichž přestala stačit monoterapie metforminem, pacient potřebuje redukovat hmotnost a má normální funkci ledvin. Další pozice tohoto přípravku je podle něj v trojkombinaci s gliptiny jako alternativa přechodu z perorální léčby na inzulin. Stejně tak je možné tento přípravek podávat společně s bazálním inzulinem, což umožňuje redukci dávky inzulinu. Poté E. Jaeckel na třech krátkých kasuistikách představil, jak v těchto klinických situacích probíhala léčba fixní kombinací dapagliflozin/metformin u reálných pacientů.

Prvním byla 58letá učitelka s BMI 32, u níž byl diabetes 2. typu diagnostikován před třemi lety. Léčí se s hypertenzí, její krevní tlak byl 147/90 mm Hg. Při monoterapii metforminem v dávce 2× 1 000 mg byl její glykovaný hemoglobin 7,8 % – eskalace léčby tedy byla nezbytná. „V tomto případě jsme před sebou měli relativně mladou pacientka s krátkým trváním nemoci a bez kardiovaskulárního onemocnění. Taková nemocná zcela jistě bude mít prospěch z toho, když její glykovaný hemoglobin udržíme v rozmezí 6,5 až 7 procent,“ popsal výchozí situaci E. Jaeckel.

I on se vyslovil pro to, že sulfonylurea není dobrou volbou, což přesvědčivě doložil na několika studiích, podle kterých je spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem a celkovou mortalitou. „Signály, které v tomto směru dostáváme, jsou velmi konzistentní. Podle mého názoru během několika málo let alespoň v Evropě nebude sylfonylurea hrát žádnou podstatnou roli.“

Pacientka tedy pokračovala v léčbě fixní kombinací (5 mg dapagliflozinu, 1 000 mg metforminu) dvakrát denně. Léčba glifloziny je spojena s vyšším výskytem genitálních infekcí. Nemocné se tedy dostalo edukace o nutnosti důsledné intimní hygieny. „Tím se dá riziko této komplikace výrazně snížit. Většinou jde o mykotické infekce. Objevují se obvykle jen na začátku léčby a obvykle jen jednou a bývají snadno léčitelné,“ upozornil E. Jaeckel.

Očekávání spojená s touto intenzifikací terapie se naplnila. „Po třiceti týdnech léčby je glykovaný hemoglobin 6,9 procenta a hmotnost klesla o pět kilogramů, a to bez hypoglykémie a bez genitální infekce. Pacientka si pochvalovala, že od stanovení diagnózy diabetu to je poprvé, co se jí podařilo zhubnout. Tato chvíle je mimořádně vhodná pro iniciaci trvalé změny životního stylu – když se pacientům podaří hmotnost redukovat, jsou motivováni v tom pokračovat.“

Druhá kasuistika zachycovala průběh léčby 63leté pacientky s pokročilejším onemocněním – ta se s diabetem léčila pět let, její hmotnost dosáhla 99 kg a krevní tlak byl 152/90 mm Hg. Při léčbě kombinací metforminu a saxagliptinu byl její glykovaný hemoglobin 69 mmol/mol a glykémie nalačno 8,5 mmol/l. „Navzdory obezitě jde o velmi aktivní dámu, která je mimo jiné členkou taneční skupiny. Velká část lékařů by se v této situaci klonila k zahájení léčby bazálním inzulinem. Pro pacientku by to znamenalo, že její hmotnost pravděpodobně rychle překročí hranici 100 kg. Naším specifikem je relativně masivní využívání inzulinu, v jeho spotřebě jsme na prvním místě v Evropě. Obecně diabetologové v Německu věří na bazální inzulin, toto přesvědčení je rozšířené i mezi praktickými lékaři, především pokud jde o glargin. Já jsem poněkud skeptičtější, až příliš často taková léčba nevede k dosažení cíle a jeho udržení,“ vysvětloval E. Jaeckel, proč se přiklonil k trojkombinaci perorálních antidiabetik. „U této ženy bylo cílem dostat se s glykovaným hemoglobinem pod 7 procent a zároveň dosáhnout redukce hmotnosti, žádoucí bylo i pozitivní ovlivnění krevního tlaku. I ona tedy byla léčena fixní kombinací dapagliflozin/ metformin – po 34 týdnech léčby se podařilo cíle kompenzace diabetu dosáhnout, její tělesná hmotnost je 94 kg, tedy o pět kg méně, a snížil se i krevní tlak na 144/84 mm Hg. Hypoglykémie nebyly problém. Když si vezmeme cenu bazálního inzulinu, je tato terapie i vysoce nákladově efektivní.“

Posledním prezentovaný pacientem byl 63letý muž. To, že je diabetikem 2. typu, se dozvěděl před šesti lety. Byl léčen metforminem v dávce 2× 850 mg a bazálním inzulinem glargin v dávce kolem 42 jednotek. I on je obézní a i u něj byl krevní tlak mimo normu (157/92 mm Hg). Glykovaný hemoglobin byl 62 mmol/mol. „Stáli jsme tedy před nutností intenzifikace léčby. Nabízelo se přidání prandiálního inzulinu. To by ale znamenalo jednak složitější režim terapie a také pravděpodobný přírůstek na váze.“ I v této klinické situaci se přidání fixní kombinace dapagliflozinu s metforminem osvědčilo. Vedlo ke snížení nutné dávky inzulinu na 38 jednotek a glykovaný hemoglobin je 50 mmol/mol, navíc pacient i přes pokračující léčbu inzulinem zhubl čtyři kilogramy.

„Podle mého názoru je spojení Xigduo a bazálního inzulinu velmi perspektivní léčebná možnost. Obvykle je takto možné snížit dávku inzulinu o 20 až 25 procent při titraci na koncentraci glukózy nalačno 5,5 mol/l. Z pohledu pacienta je podstatné i to, že stále se jedná o relativně jednoduchý režim – dvě tablety a jedna injekce.“

Setkání zakončil prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol. „Když spojujeme dvě různé látky do fixní kombinace, měly by se jejich účinky doplňovat a případně i potencovat, nikoli se navzájem rušit,“ zdůraznil v úvodu svého krátkého sdělení. Léky, které obsahuje nová fixní kombinace, tento předpoklad podle něj splňují – Xigduo kombinuje dva komplementární mechanismy účinku. Působení metforminu je komplexní, z velké části je dané útlumem glukoneogeneze v játrech. „Metformin je základem léčby diabetu, pokud není kontraindikace, měl by ho mít každý pacient, možná s výjimkou těch s velmi krátkou očekávanou dobou přežití.“ Dapagliflozin pak odstraňuje nadbytečnou glukózu. „Nepotřebuje k tomu inzulin ani jeho receptor, vlastně jedinou podmínkou je dostatečná renální funkce. Vzácně se tak doplňuje univerzalita metforminu s univerzalitou ovlivnění SGLT‑2.“

Ze studií přitom podle prof. Kvapila vyplývá, že léčba dapagliflozinem a metforminem byla dobře tolerována až po dobu čtyř let, přičemž incidence hypoglykémie byla desetkrát nižší než při léčbě sulfonylureou.

Také prof. Kvapil mluvil o důležitosti adherence k léčbě. „Čím více poruch umíme léčit, tím více léků pacient užívá, respektive by měl užívat. Nižší počet tablet díky fixní kombinaci znamená vyšší adherenci – jinými slovy tím říkáme, že při stejném množství účinné látky dosáhneme lepších výsledků. Nejvíce dat potvrzujících tuto rovnici je k dispozici v léčbě hypertenze, v diabetologii tomu ale není jinak. Například starší studie s glyburidem a metforminem ukázala, že tento efekt může být půl procenta hodnoty glykovaného hemoglobinu.“

Existují samozřejmě i argumenty proti fixní kombinaci, především je to méně pružné dávkování. „V případě dvou léků spojených v tomto přípravku ale pozitiva nad negativy jednoznačně převažují.“ zakončil prof. Kvapil.

Zdroj: Medical Tribune