Když chirurgie ani záření nestačí

Jedna z přednášek letošního virtuálního Derma Update, který se konal 25. června, byla věnována novinkám v léčbě spinocelulárního karcinomu kůže. Cemiplimab je první a zatím jedinou systémovou terapií pro metastatický a lokálně pokročilý spinaliom pro pacienty, kteří nejsou kandidáty na chirurgickou léčbu nebo radioterapii.

Karcinomy kůže patří k nejčastějším nádorům v České republice i v okolních zemích. Tvoří čtvrtinu až jednu třetinu všech nádorů. Z nemelanomových karcinomů je nejčastější bazaliom (téměř 80 %), k dalším patří spinaliom (téměř 20 %) nebo karcinom z Merkelových buněk, který je 14× malignější než maligní melanom.

Spinaliom, tedy spinocelulární karcinom kůže nebo také kožní dlaždicobuněčný karcinom (CSCC – cutaneous squamous cell carcinoma), je sice méně častý než bazaliom, avšak závažností stojí hned za nebezpečným melanomem. Jde o druhý nejčastější kožní nádor, který má schopnost zakládat metastázy především do oblasti příslušných místních uzlin. Obvykle má vzhled tuhého vystupujícího lesklého pupenu v barvě kůže, který rychle roste.

Jak ve své přednášce upozornil prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, FCMA, přednosta Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FNKV a ředitel FNKV v Praze, počet pacientů se zhoubným melanomem narůstá a stejně je tomu i u spinaliomu a bazaliomu. Dobrou zprávou, zejména v případě melanomu, je, že mortalitu se daří udržet na stejné úrovni, v poslední letech dokonce můžeme pozorovat mírný pokles. Roli v tom hraje zejména prevence, v níž má již pevné místo každoroční preventivní akce Stan proti melanomu. Ta bude letos kvůli koronavirové epidemii probíhat v opožděných termínech (14. a 15. září v Praze, 21. září v Brně a 22. září v Ostravě).

I když většina ostatních zhoubných nádorů kopíruje zvyšující se incidenci melanomu, mortalita je u nich naštěstí relativně nízká. Průměrný věk pacientů s kožními nádory byl spíše vyšší, avšak postupně se posunuje i do nižších věkových kategorií. Spinaliomem trpí třikrát častěji muži než ženy. Hlavním rizikem je i zde, jako u všech kožních karcinomů, sluneční záření, k dalším faktorům patří již zmíněný věk a imunitní systém jedince.

Spinaliomy dělíme podle závažnosti na nízkorizikové (primární, dobře diferencované, většinou na solární lokalizaci) a vysokorizikové (rekurentní karcinom s větším průměrem, častěji u imunosuprimovaných nebo výrazně starších osob). „To, co nás dnes trápí, je nádor s vysokým rizikem, kdy se jedná o málo diferencovaný karcinom s perineurální invazí. Riziko uzlinového postižení je u těchto karcinomů poměrně vysoké – od čtyř až do 25 procent. Podíváme‑li se na rychle rostoucí nádor, kdy se za čtyři týdny vytvoří velké ložisko (viz obr. 1), je metastazování do uzlin celkem jasné,“ popisuje prof. Arenberger.

Rekurence nádoru

Přestože počáteční stadia onemocnění jsou léčitelná, prognóza pacientů s pokročilou formou onemocnění CSCC je podstatně horší. Mortalita pacientů, u nichž dojde k rozvoji metastáz, dosahuje až 70 procent. CSCC je v této fázi spojen s bolestí, ulcerózními ranami i vznikem deformit, které mají negativní psychosociální a funkční dopady na pacientův život a významně zhoršují jeho kvalitu.

Primární léčbou nízkorizikového CSCC je kompletní chirurgické odstranění nádoru s provedením histopatologie. Chirurgická excize bývá kombinována s radioterapií a úspěšnost může dosahovat až 95 procent. Avšak možnosti léčby u pokročilého, tedy vysokorizikového CSCC byly až do příchodu biologické léčby omezené. K rekurenci spinaliomu přitom může docházet jak po chirurgické excizi, tak po radioterapii.

Jak prof. Arenberger připomíná, z hlediska guidelines zatím neexistuje standard léčby pro pacienty s lokálně progredujícím nebo metastazujícím spinaliomem. Je zde však již řada systémových možností léčby, kdy jednou z nich je blokáda PD‑1. Ta je již v ČR registrována a dostupná přes § 16. Chemoterapie nebo další postupy u rozsáhlejších postižení již nepatří k léčbě první volby, protože nemohou nabídnout to, co dnes již umí biologická léčba.

I proto Evropská asociace dermatoonkologie (EADO) připravila v roce 2020 nové guidelines týkající se chirurgické léčby, radioterapie, další adjuvantní léčby a léčby lokálně progredujícího nebo metastatického tumoru. Právě do poslední zmíněné oblasti patří cemiplimab, který je v nových doporučených postupech zařazen jako první linie léčby. „Jedná se o možnost systémové léčby cemiplimabem u pacientů, kde není chirurgie ani radioterapie účinná. Všechny další chemoterapeutické postupy jsou pak spíše použitelné až v případě, kdy terapie anti‑PD‑1 nefunguje nebo není pacientem tolerována,“ popisuje prof. Arenberger.

Guidelines EADO pro léčbu CSCC, 2020:

• Clearance nádoru je hlavním cílem chirurgického zákroku, který je primární léčbou CSCC.
• Kromě toho je relevantním cílem léčby zachování funkce a kosmetické hledisko.
• Většina CSCC je úspěšně léčena samotnou chirurgickou excizí s dobrou prognózou a mírou vyléčení vyšší než 90 procent.
• Radioterapii lze považovat za primární léčbu u pacientů, kteří nejsou kandidáty na chirurgický zákrok (např. lokálně pokročilé onemocnění, komorbidity nebo odmítnutý chirurgický zákrok), nebo v případech, kdy chirurgický zákrok není možný nebo by mohl být znetvořující.
• Adjuvantní terapie je definována jako doplňková léčba, buď systémová, nebo radioterapie, podávaná po úplné resekci při primární chirurgické léčbě, s cílem snížit riziko recidivy.
• Možnosti systémové léčby s léčebným záměrem u pokročilého CSCC zahrnují imunoterapii, inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), chemoterapii a elektrochemoterapii.
• Blokádu PD‑1 (cemiplimab) schválila FDA v roce 2018 a EMA v roce 2019 pro pacienty s metastatickým CSCC nebo lokálně pokročilým CSCC, kteří nejsou kandidáty na léčebný chirurgický zákrok nebo ozařování a představuje jedinou schválenou systémovou terapii pro CSCC. Cemiplimab je zařazen do 1. linie léčby.
• V minulosti byla jako standard péče používána chemoterapie na bázi platiny.
• Z inhibitorů EGFR u pokročilého CSCC je na základě dat z většiny studií s cetuximabem třeba zvážit heterogenitu a malý počet zahrnutých pacientů. Cetuximab lze kombinovat s radioterapií nebo chemoterapií.
• Chemoterapie může být podávána v případě, že pacient neodpovídá nebo netoleruje imunoterapii anti‑PD‑1.

Vzhledem k tomu, že přípravek byl schválen na základě klinické studie fáze II, jedná se zatím o tzv. podmíněné schválení, kdy je třeba lék i nadále přísně sledovat. EMA tedy nejméně jednou ročně vydává aktuální informace a následně aktualizuje SPC.

Imunoterapie cemiplimabem Data o léčbě pomocí blokády PD‑1 cemiplimabem byla publikována v New England Journal of Medicine již v roce 2018. Terapeutické indikace léku uvádějí podávání v monoterapii dospělým pacientům s metastazujícím nebo lokálně pokročilým spinaliomem, u nichž není vhodná kurativní chirurgická excize nebo kurativní ozařování.

Jedná se o látku blokující receptor programované buněčné smrti, která blokuje jeho interakci s ligandy (PD‑L1 a PD‑L2). Látka potencuje T lymfocytární odpovědi, včetně protinádorových, právě prostřednictvím blokády vazby PD‑1 na ligandy PD‑L1 a PD‑L2. Vyrábí se technologií rekombinantní DNA v suspenzní kultuře ovariálních buněk čínského křečka.

V klinické studii fáze II (EMPOWER_ CSCC 1 – studie 1540) lék prokázal u dosud největší populace účinnost u pacientů s pokročilým typem CSCC. Navíc jeho bezpečnostní profil je obdobný jako u jiných již užívaných inhibitorů kontrolních bodů. Klinická studie ukázala účinnost a bezpečnost léčby cemiplimabem ve dvou základních skupinách nemocných. První skupinou byli pacienti s karcinomem metastazujícím do uzlin nebo se vzdálenějšími metastázami. Ve druhé skupině byli pacienti s lokálně pokročilým spinaliomem. Třetí skupinu tvořili pacienti, kteří měli metastatický karcinom nebo vzdálené metastázy. V prvních dvou skupinách trvalo podávání léku 96 týdnů, ve třetí 54 týdnů. Hlavní kritéria vstupu do klinického hodnocení byla, jak je v dermatologicko‑onkologických studiích běžné, dobrý zdravotní stav pacienta – ECOG 0–1, adekvátní orgánové funkce, léze měřitelné pro vyhodnocování a zároveň nevhodné pro chirurgickou léčbu nebo radioterapii.

V této hlavní studii s cemiplimabem, do níž bylo zařazeno celkem 193 pacientů, se karcinom zmenšil u přibližně 39 procent pacientů s metastazujícím onemocněním, kteří lék užívali v dávce 350 mg každé tři týdny po dobu přibližně jednoho roku. Pokud jde o pacienty s lokálně pokročilým onemocněním, kteří užívali přípravek každé dva týdny (v dávce 3 mg/kg tělesné hmotnosti) po dobu přibližně dvou let, zmenšení karcinomu bylo zaznamenáno u 44 procent z nich.

„Léčebná odpověď u skupiny 1 a 2 byla velmi pěkná – CR byla v první skupině u 16,9 procenta a ve druhé u 12 procent léčených. Léčba přitom do určité míry zabrala u většiny pacientů obou skupin. Celková odpověď na léčbu i doba bez známek progrese onemocnění jsou i v době 26 měsíců velmi dobré,“ hodnotí výsledky prof. Arenberger s tím, že redukce viditelných lézí při zahájení vs. 48. týden léčby v 1. a 2. skupině byla výrazná. Ve druhé skupině došlo k významné pozitivní reakci na léčbu již v 18. týdnu.

Ve studii byla objektivní míra odezvy (ORR) u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním 29 procent (95% CI 19–40 %), přičemž odhadovaná doba trvání odpovědi (DOR) přesáhla jeden rok u 85 procent léčených. Míra trvalé kontroly nemoci (DCR, tzn. odezva nebo stabilní onemocnění trvající alespoň šest měsíců) byla zaznamenána u 60 procent pacientů (95% CI 48–70 %). V předběžné analýze pacientů s metastatickým onemocněním byla ORR 21 procent s odhadovanou DOR přesahující jeden rok u 83 procent pacientů. DCR byla 46 procent (95% CI 28–66 %). Terapie cemiplimabem má obdobné nežádoucí účinky, které jsou známy u léčby např. u metastazujícího melanomu. Třetí stupeň NÚ, kterým byly pneumotitidy, se vyskytl jen u tří, resp. dvou pacientů. Ojedinělý byl i výskyt encefalitidy.

„Výsledky potvrzují, že cemiplimab má v léčbě pokročilého kožního spinaliomu významnou a dlouhodobou účinnost. Mediánu doby trvání do odpovědi při cut‑off nebylo dosaženo. Při cut‑off byly stále pozorovány léčebné odpovědi u většiny pacientů ve studii. Toxicita je přitom srovnatelná s jinými inhibitory kontrolních bodů ze skupiny anti‑PD‑1,“ shrnul prof. Arenberger.

Cemiplimab se podává formou infuze do žíly po dobu 30 minut. Doporučená dávka je 350 mg každé tři týdny. Léčba může pokračovat tak dlouho, dokud onemocnění zůstává stabilní a pacient nemá nepřijatelné nežádoucí účinky. Lékař může považovat za nutné podání dávky odložit, jestliže se objeví určité NÚ, nebo může v případě výskytu závažných NÚ léčbu zcela ukončit.

Zároveň prof. Arenberger prezentoval i nejnovější data zveřejněná na letošním virtuálním ASCO 2020, kde byly zveřejněny výsledky téměř tříletého prospektivního sledování pacientů s pokročilým spinaliomem. Medián doby sledování pro všechny pacienty byl 15,7 měsíce a účinnost léčby stále pokračuje – ORR se pohybuje mezi 37 a 65 procenty. „Ve studii se pro 1. a 2. skupinu pohybujeme mezi 44–50,8 procenta případů, kdy je stále odpověď na léčbu. Sledovaná doba odpovědi byla dva měsíce u 46 procent pacientů. Odhadnutý medián PFS je zatím 18,4 měsíce a mediánu dlouhodobého přežití ještě stále nebylo dosaženo – po 24 měsících totiž ještě 74 procent pacientů velmi dobře reaguje na léčbu. K nejčastějším NÚ patří pro tento druh léčby známé účinky, jako je únava, průjem a nauzea, které nejsou nijak dramatické,“ říká prof. Arenberger.

Aktuální data studie pacientů s pokročilým spinaliomem ukazují, že i oni na léčbu reagují velmi dobře. Poměr odpovědi na léčbu dosahuje 16 procent, medián doby kompletní odpovědi je 11 měsíců. Vzhledem k tomu, že mediánu nebylo dosaženo ani po roce sledování, analýza naznačuje rostoucí klinicky významnou DOR v léčbě cemiplimabem.

Cílem další prezentované studie byla post hoc analýza zkoumající kvalitu života z klinické studie fáze II. U pacientů s pokročilým CSCC prokázala léčba cemiplimabem klinicky významné snížení bolesti již v cyklu 3 s udržením účinku během léčby do cyklu 12. Zlepšení celkového zdravotního stavu (HRQL) bylo pozorováno velmi brzy, již v cyklu 3, s klinicky významným zlepšením pozorovaným v cyklu 12. V cyklu 6 většina pacientů pozorovala klinické zlepšení nebo stabilitu celkového zdravotního a funkčního stavu, zatímco symptomy nezatěžovaly. Tyto výsledky dále podporují cemiplimab jako nový standard péče při léčbě pokročilého CSCC.

Zdroj: MT