Kdy pacient profituje z metronomického dávkování chemoterapie?

Ačkoli se v onkologii objevuje celá řada molekul cílené terapie, inovací prochází také paradigma podávání cytostatické léčby. Vyzkoušena byla již celá řada přístupů, od aplikování maximální tolerované dávky (MTD) léčiva po metronomický přístup, kdy je lék užíván v malých dávkách po prodloužené časové období. Tento algoritmus omezuje toxicitu molekuly a vykazuje dobrý vliv na nádorové stroma a imunitní systém pacienta. „Ideálním kandidátem pro metronomický režim je orálně podávaná molekula s nízkou kumulativní toxicitou. Každodenní docházení nemocného k aplikaci parenterálních léčiv by totiž razantně snižovalo kvalitu jeho života. Jedním z léčiv, u kterého pacienti profitují z metronomického přístupu, je antimikrotubulárně působící vinorelbin. Indikovaný je v tomto režimu například u nemocných s metastatickým karcinomem prsu (MBC) nebo nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC),“ řekl na letošním setkání ECC ve Vídni dr. Matti Aapro z kliniky v Genolier ve Švýcarsku. Tuto část programu podpořila společnost Pierre Fabre.

Některé onkologické diagnózy se postupně přesouvají do kategorie chronických onemocnění, se kterými mohou postižení žít řadu let při udržení uspokojivé kvality života. Léčba tradičně probíhala do jejího selhání nebo neakceptovatelné toxicity. V éře moderních látek, včetně imunoterapie, však získává na významu koncept perzistence na léčebném režimu i přes progresi onemocnění (treatment beyond progression). Kromě toho se také v klinické praxi etabluje termín kontrola onemocnění (disease control, DC), který je definován jako dosažení kompletní odpovědi (CR), částečné odpovědi (PR) nebo stabilního onemocnění (SD) po blíže nespecifikované časové období. Ukazuje se, že míra dosažení DC (DCR) je lepším prediktorem celkového přežití než prostá míra odpovědi: „Jak u nemocných s NSCLC, tak u pacientek s MBC existuje pro predikci na základě DCR uspokojivá evidence. Podle článku z roku 2008, uveřejněného v časopise Journal of Clinical Oncology, se ukázalo, že DCR v osmém týdnu je lepší prediktor přežití než konvenční míra odpovědi, definovaná pouze jako kompletní nebo částečná odpověď. Studie byla provedena na 984 nemocných s NSCLC, kteří dostávali chemoterapii založenou na platině. K analogickým výsledkům došla u nemocných s metastatickým karcinomem prsu také data prezentovaná na setkání ASCO v roce 2011. DCR v osmém týdnu podle ní byla asociována s lepším celkovým přežitím ve třech klinických studiích třetí fáze,“ sdělila ve Vídni dr. Mary O’Brienová z nemocnice Royal Marsden v Londýně ve Velké Británii a dodala: „Kontrola onemocnění je tak u těchto nemocných pozitivním prediktorem přežití. Do budoucna se nabízí několik způsobů optimalizace jejího dosažení, které zahrnují maximalizaci potenciálu udržovací léčby a především inovativní metronomický přístup, kdy je léčivo podáváno častěji v nižším dávkování.“

Podrobněji o metronomickém přístupu z farmakologického hlediska hovořil PharmDr. Gérald Milano, PhD, z Centra Antoine Lacassagne v Nice ve Francii. „K překonání bariér dosažení kontroly nádorového onemocnění je třeba mimo jiné prodloužit terapeutickou aktivitu léčiva, zamezit vzniku rezistence nebo případně tuto rezistenci vhodně obejít. K prodloužení slouží udržovací léčba. Metronomický přístup se opírá o časté podávání léčiva v malých dávkách. Léčivo přitom neovlivňuje jen nádorovou buňku, ale také okolní stroma, vaskulogenezi a imunitní systém. Právě na tyto tkáně může mít metronomické podávání významnější vliv, jak popsala již například práce uveřejněná v roce 2003 v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences. Výhodou metronomického podávání je prolongovaná expozice nízkým koncentracím účinné látky, která má uspokojivý farmakodynamický efekt za současného přijatelnějšího potenciálu toxicity.“

Dr. Milano se zamyslel také nad úlohou biomarkerů v metronomickém podávání protinádorové terapie. V tomto kontextu se opřel o článek uveřejněný v roce 2013 v časopise BMC Cancer. V této práci byli hodnoceni nemocní s metastatickým karcinomem prsu, prostaty a NSCLC, kteří byli randomizováni k různým dávkám orálně podávaného vinorelbinu. Ukázalo se, že vzhledem k zanedbatelné toxicitě a nízké akumulaci látky v organismu bylo v rámci této studie nejvýhodnější podávání nejvyšší zkoumané dávky, tedy 50 mg třikrát týdně. Vinorelbin měl efekt především na omezení angiogeneze a snížil koncentraci biomarkerů, jako je VEGF nebo TSP‑1.

O optimalizaci kontroly onemocnění u nemocných s MBC mluvila dr. Marina Cazzanigová z nemocnice San Gerardo v Monze v Itálii: „Ve snaze dosáhnout co nejlepších výsledků léčby již byla vyzkoušena celá řada strategií, včetně administrace maximálních tolerovaných dávek nebo podávání kombinačních režimů kontinuálně až do progrese onemocnění. Bohužel tyto přístupy jsou limitovány především toxicitou používaných léčiv, jak ukázala například studie IMELDA. Nasnadě je tak užívání režimů s nižší koncentrací jednotlivých dávek, ovšem dlouhodobě. Na délce terapie přitom záleží, jak ukázala například metaanalýza uveřejněná v roce 2011 v časopise Journal of Clinical Oncology, podle které byla ve většině zahrnutých studií delší terapie spojena s prodloužením přežití bez progrese,“ řekla dr. Cazzanigová a opřela se také o přehledový článek uveřejněný v časopise Cancer Treatment Review v roce 2012, který hodnotil podávání perorálního vinorelbinu nemocným s metastatickým karcinomem prsu. Zahrnuto zde bylo 31 klinických studií. Vinorelbin v nich vykázal konzistentní účinnost jak samostatně, tak v kombinačních režimech. Míra odpovědi se v jednotlivých studiích pohybovala v první linii mezi 27 a 85 procenty. Perorální kombinace s kapecitabinem se ukázala jako srovnatelná s režimy založenými na taxanech v zahrnuté randomizované studii II. fáze. Aktivita vinorelbinu byla zaznamenána i u nemocných, kteří byli již předem léčeni režimy založenými na antracyklinech a taxanech. Vinorelbin v kombinaci s trastuzumabem se ukázal jako velmi dobrá a vysoce aktivní varianta pro HER2 pozitivní nemocné.

Dr. Cazzanigová hovořila také o vlastní klinické studii fáze I–II VICTOR‑1, která byla uveřejněna loni v časopise International Journal of Breast Cancer: „V jejím rámci byla nemocným metronomicky podávána kombinace perorálního vinorelbinu a kapecitabinu. Nemocní dostávali nejprve během I. fáze jeden třítýdenní cyklus obou látek, někteří z nich následně pokračovali do II. fáze, ve které bylo podáno celkem 187 cyklů, závažná toxicita 3. a 4. stupně nebyla častá, na rozdíl od konvenčního podávání, objevila se jen u 5,9 procenta z nich. Míra klinického benefitu byla 58,1 procenta, medián času do progrese 18,5 měsíce. Do budoucna se očekávají data z navazující studie VICTOR‑2, v jejímž rámci bude hodnoceno podávání kombinace kontinuálního kapecitabinu a vinorelbinu v 1. 3. a 5. dnu v týdnu nemocným negativním pro HER2,“ slíbila.

Metronomické podávání podle hormonálního statusu

Algoritmus pro nemocné s karcinomem prsu podle statusu hormonálních receptorů by podle dr. Cazzanigové mohl vypadat následovně: „První linií u pacientek s pozitivními hormonálními receptory je samozřejmě endokrinní léčba. Jsou‑li symptomatické, pak ji lze doplnit právě metronomicky podávaným vinorelbinem, případně v kombinaci s kapecitabinem. Podobný přístup lze zvolit i ve druhé linii, případně i ve třetí linii u nemocných, u kterých již endokrinní léčba selhala. Data pro tento přístup jsou dosud spíše omezená, naléhavě se tak očekávají výsledky studie TEMPO‑BREAST,“ řekla a pokračovala: „Naopak nemocným, které jsou pro hormonální receptory negativní, lze s výhodou podávat kombinaci vinorelbinu a kapecitabinu, případně pouze vinorelbin, již ve fázi asymptomatického, oligometastatického postižení. V léčbě lze pokračovat i u pokročilejších nemocných, stejně jako u starších a křehčích pacientek.“

Pacientům s NSCLC se věnoval dr. Francesco Grassi z Národního institutu pro výzkum v onkologii v Janově v Itálii: „Rovněž u tohoto nádoru počítá tradiční přístup s podávání 4 až 6 cyklů chemoterapie v první linii do dosažení odpovědi nebo stabilního onemocnění. Následně se léčba přeruší a nemocný je sledován. V okamžiku, kdy tumor začne progredovat, je nasazena další linie. I zde je však hlavní limitací léčby její toxicita a nemocní tak mohou významně profitovat z metronomického podávání,“ uvedl. Dr. Grassi v tomto kontextu připomněl studii NAVoTrial 01, která porovnávala použití perorálního vinorelbinu v kombinaci s cisplatinou s referenčním režimem s pemetrexedem a cisplatinou v první linii u nemocných s non‑skvamózním NSCLC. Po čtyřech cyklech byla v obou skupinách u nemocných bez progrese onemocnění nasazena udržovací léčba pouze perorálním vinorelbinem/pemetrexedem. „Zahrnuto bylo celkem 153 nemocných, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1. Míra kontroly onemocnění (DCR) byla v obou skupinách srovnatelná, kolem 75 procent, míra odpovědi byla vyšší u těch, kteří dostávali perorální vinorelbin (31,4 procenta vs. 24 procent). Rovněž čas bez progrese a celkové přežití byly v obou větvích obdobné. Zásadně se však lišilo spektrum nežádoucích účinků. Mezi ty závažné (3. a 4. stupeň) patřila neutropenie, která se objevila u 18,3 procenta nemocných, kteří užívali perorální vinorelbin, na rozdíl od více než dvojnásobné incidence (44 procent) u těch, kteří dostávali pemetrexed. Vinorelbin tak má srovnatelný klinický efekt jako pemetrexed, s výhodnějším spektrem nežádoucích účinků, je ale možné jej podávat perorálně a je ekonomicky dostupnější,“ upozornil dr. Grassi a dodal: „Do budoucna jsou potom očekávány výsledky ze studie NAVoTrial 3, která má podobný design, ovšem porovnává perorální vinorelbin s gemcitabinem. I zde je očekáván lepší profil toxicity, jak ukázala například již práce uveřejněná v roce 2007 v časopise British Journal of Cancer. V jejím rámci vyžadovalo podávání vinorelbinu, ve srovnání s gemcitabinem, obojí v kombinaci s karboplatinou, o více než polovinu méně aplikací krevních transfuzí a o více než 80 procent méně koncentrátů krevních destiček. Vinorelbin byl rovněž spojen s redukcí hospitalizací o pětinu a měl příznivější ekonomický profil. Také u nemocných s NSCLC lze ocenit jeho metronomické podávání, jak popsala například studie MOVE, uveřejněná letos v časopise Cancer.“

Zdroj: