Kdy léčit aterogenní dyslipidémii

Dyslipidémie je vůbec nejčastější metabolická porucha, která je jednoduše diagnostikovatelná na základě lipidogramu. Existují primární dyslipidémie (např. familiární hypercholesterolémie), na jejichž vzniku se podílí hlavně genetické pozadí, za jinými primárními dyslipidémiemi stojí spíše zevní vlivy, především nezdravý životní styl. Konečně existuje celá řada sekundárních dyslipidémií, jejichž příčinou může být značně heterogenní spektrum jiných onemocnění.

"U izolované hypercholesterolémie a izolované hypertriglyceridémie nalézáme zvýšenou vždy jen jednu složku lipidogramu, ze smíšených dyslipidémií je velmi důležitá především tzv. aterogenní dyslipidémie, a tou je zvýšená koncentrace triglyceridů a snížená koncentrace HDL cholesterolu. Máme už dostatek důkazů, že tato kombinace je spojena se zvýšeným výskytem aterosklerózy," vypočítává prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN v Plzni.

Pokud jsou triglyceridy (TG) v koncentraci vyšší než 1,7 mmol/l, pak se v krvi vyskytují kvalitativně jiné, takzvané malé denzní LDL částice. Ty odpovídají za aterogenitu tohoto typu dyslipidémie nazývané "lipidová triáda", protože se lépe oxidují a u diabetiků glykují. Takto modifikované se snáze ukládají do cévní stěny a vedou k předčasné ateroskleróze. Aterogenní dyslipidémie je typická pro osoby s abdominální obezitou, metabolickým syndromem, pro diabetiky 2. typu i pro prediabetes.

Kromě lipidogramu je u této dyslipidémie velmi efektivní zjištění počtu aterogenních částic pomocí finančně nepříliš náročného vyšetření koncentrace apolipoproteinu B, jehož odběr může být proveden také u pacientů, kteří nepřišli nalačno. Poměr Apo-B/Apo-A, tedy aterogenních a antiaterogenních lipoproteinů, bývá u lipidové triády zvýšen, stejně tak hodnoty non-HDL cholesterolu, dalším jednoznačným znakem je postprandiální hyperlipémie.

Jak zachytit kardiometabolické riziko

U těchto nemocných bychom podle H. Rosolové neměli léčit pouze poruchu metabolismu lipidů, měli bychom si stanovit také celkové kardiometabolické riziko. Podle výzkumů týmu doktorky Dobiášové z Akademie věd toto riziko, na základě výsledků epidemiologických studií, velmi dobře odráží logaritmus poměru koncentrace triglyceridů a HDL cholesterolu (lze jej jednoduše určit pomocí nomogramu).

Tento matematický model českých vědců dokáže spolu s tabulkami SCORE lépe vyjádřit kardiometabolické riziko, které s sebou nese právě aterogenní dyslipidémie. Máme tedy tuto dyslipidémii léčit?

"Pokud zjistíme vyšší kardiometabolické riziko, pak určitě ano. Především proto, že tato terapie dokáže snížit takzvané reziduální vaskulární riziko, které zůstává přítomno téměř u každého pacienta i při léčbě všech základních rizikových faktorů," míní H. Rosolová a dodává, že toto riziko je v současnosti vztaženo k léčbě statiny, je však na něj nutné nahlížet komplexně, protože je přítomné u všech nemocných žijících nevhodným životním stylem, s nedostatečně léčenou hypertenzí, hypercholesterolémií či diabetem.

Dokončení na str. C4

Kdy jsou účinné fibráty

Ve studii TNT byli porovnáváni nemocní po infarktu myokardu, kteří dostávali buď 10, nebo 80 mg atorvastatinu. Je jasné, že ti, kteří užívali vyšší dávku, měli v následujících pěti letech podstatně méně kardiovaskulárních (KV) příhod, protože byli dostatečně léčeni na základní rizikový faktor, což je LDL cholesterol. Statiny ale nejsou všemocné a i tito pacienti zaznamenali v následujících letech nové KV příhody - stále u nich přetrvává 70 % reziduálního rizika. Toto riziko už dokážeme účinně snižovat i na základě léčby další poruchy metabolismu lipidů - smíšené dyslipidémie.

"Víme, že fibráty, díky ovlivnění PPR-alfa receptorů, výrazně snižují TG, a částečně také zvyšují koncentrace HDL cholesterolu. Statiny tuto dyslipidémii ovlivňují málo. Pokud si však u řady studií s fibráty (například FIELD, kde fenofibrát byl porovnáván s placebem) vyselektujeme nemocné se zvýšeným kardiometabolickým rizikem, tedy s aterogenní dyslipidémií - většinou se jedná o diabetiky či osoby s metabolickým syndromem -, pak je jejich účinek na snížení KV rizika srovnatelný s účinky statinů," upozorňuje H. Rosolová. V tomto smyslu přineslo mimořádně zajímavé výsledky lipidové rameno studie ACCORD.

Predefinovaná skupina diabetiků 2. typu s delším trváním onemocnění a s prokázanou aterogenní dyslipidémií, tedy ve zvýšeném kardiometabolickém riziku (definované jako TGC 2,3 mmol/l a vyšší, HDL nižší než 0,9 mmol/l bez ohledu na pohlaví), kteří dostávali fenofibrát v kombinaci se simvastatinem (byl podáván ve srovnávací skupině samostatně), z této léčby mimořádně profitovali. Nemocní na kombinační léčbě měli až o 30 % nižší relativní riziko KV nemocí než ti, kdo užívali statiny v monoterapii. Vyjádřeno absolutním rizikem, dokázala tato léčba zabránit pěti KV příhodám ze 100!

Dyslipidémie by kromě zásadní změny životního stylu měla být léčena na prvním místě statiny, protože základním cílem je snížení LDL cholesterolu. Dávku statinů je možné zvyšovat, případně kombinovat s jinými léky, které ovlivňují LDL.

V případě, že je významně snížený i HDL cholesterol, pak se do kombinace přidávají fibráty, v blízké době bude možné nasadit také niacin. Pokud jsou zároveň zvýšené TG, pak je první volbou do kombinace ke statinům fibrát. "Zdá se, že farmakoterapie dyslipidémií bude v blízké budoucnosti víceméně kopírovat současné kombinační principy terapie hypertenze. Cíl je jednoznačný - snížit reziduální riziko, jež u našich nemocných nepochybně existuje. Jedním z jeho základních stavebních kamenů je aterogenní dyslipidémie," uzavírá H. Rosolová.

Studie O.B.E.Z.I.T.A.

Základní parametry studie O.B.E.Z.I.T.A.a její závěry představil prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., přednosta II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Základní charakteristika pacientů při vstupní prohlídce je průměrný věk 60 roků, výška 172 cm, váha 94 kg a obvod pasu 103 cm, obě pohlaví zastoupena proporcionálně a jen zanedbatelné procento nemocných mělo vstupní BMI nižší než 25. Byly sledovány výsledky terapie po přidání moxonidinu 748 nemocným s metabolickým syndromem, kteří nemají dostatečně léčen vysoký krevní tlak. Na začátku studie byla glykémie na průměrné hodnotě 6,6, TGC 2,5, celkový cholesterol 5,7, LDL 3,5 a HDL 1,2 mmol/l.

Na začátku studie nebylo dosaženo ani cílových hodnot krevního tlaku, průměrně činil 156/93 torrů. Spektrum přítomných komorbidit bylo široké: od prodělaných infarktů myokardu, cévních mozkových příhod přes městnavé srdeční selhání, hypertrofie levé komory, diabetes 2. typu, ICHS až po renální selhání.

"Léčba hypertenze u metabolického syndromu bývá složitá. Neradi bychom při ní zhoršili metabolické parametry. Nemocní v naší studii dostávali nejčastěji ACE-I, kalciové antagonisty a diuretika, centrálně působící léčiva měli předepsána jen v mizivém procentu, normálně by je měla dostávat asi 1/3 všech nemocných," uvádí M. Souček.

Jaké jsou výsledky?

Nejčastěji byla podávána dávka 0,4 mg moxonidinu, obvykle (v 80 %) byla přidána k ACE-I, diuretiku či blokátoru kalciového kanálu. Studie trvala šest měsíců, po prvních třech měsících byla u 13 % nemocných zvýšena dávka moxonidinu, na konci studie se tak stalo ještě u dalších šesti procent. Jaké byly výsledky?

"Systolický krevní tlak poklesl na konci studie průměrně ze 156 na 134 torrů, u diastolického tlaku byl pokles rovněž markantní (průměrně z 94 na 80 torrů). Statisticky významně poklesla i průměrná tepová frekvence - ze 76,7 na 71 tepů/min. Také ostatní parametry týkající se metabolického syndromu významně poklesly: obvod pasu na 101 cm, glykémie ze 6,6 na 6,1, LDL ze 3,5 na 3,1 a celkový cholesterol ze 5,7 na 5,2 mmol/l. HDL narostl na 1,3, mmol/l a v průběhu sledování se u žádného nemocného neobjevily nežádoucí účinky. Hodnocení týkající se snášenlivosti, jak ze strany pacientů, tak jejich lékařů, dopadlo rovněž velice dobře," vypočítává M. Souček a na závěr dodává, že centrálně působící léčiva by měla být běžně podávána v kombinacích s ostatními přípravky k léčbě hypertenze u metabolického syndromu. Především by se však na ně nemělo zapomínat, protože v současné klinické praxi jsou využívána pouze v mizivém procentu.



________________________________________________________________________________________

Co ještě zaznělo

Evropa a Amerika v současnosti živě diskutují o tom, zda jsou všechny dlouhodobě působící inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE-I) ze široké palety v současnosti dostupných přípravků stejné. Na obou stranách Atlantiku se pracuje s daty z velkých retrospektivních studií. V˙rámci kanadské studie ONTARIO I˙byly vyhodnocovány informace od jediné monopolní pojišťovny, týkající se 7 512 nemocných po infarktu myokardu, kteří si svůj ACE-I˙vyzvedli v lékárnách. Po dobu 2,3 roku byla sledována jejich mortalita. Vedle referenčního ramiprilu zde byl ještě nejlepším léčivem perindopril.

Podobná data přinesla studie ONTARIO II, která sledovala 43 000 nemocných, kteří užívali ACE-I˙kvůli chronickému srdečnímu selhání (CHSS). Trandolapril nebyl do obou registrů zařazen, protože v té době nebyl v Kanadě registrován. Obě studie však měli několik zásadních nedostatků, které připouštějí sami autoři. Databáze nemá údaje o léčbě v době hospitalizace, jen po propuštění z nemocnice, databáze neobsahuje důležité detailní klinické informace, které mohou mít vliv na výsledky (např. ejekční frakce, systolické nebo diastolické SS ), databáze nerozlišuje mezi chybějící a neexistující komorbiditou (tedy když chybí, neznamená to vždy, že pacient nemá přidružené onemocnění, ale může to znamenat, že toto onemocnění není uvedené v databázi) a hlavně ramipril a perindopril byly podávány více u specialistů než ostatní inhibitory ACE a v dávkách, které se více blížily dávkám cílovým.

Oproti tomu data z velkého dánského registru (16 000 nemocných v roce 2007; referenční přípravek trandolapril) nenalezla mezi v současnosti předepisovanými ACE-I˙podávanými v cílových dávkách signifikantní rozdíly. Jaké ACE-I˙by tedy měly být doporučovány? "Na základě výsledků velkých klinických studií bychom měli podávat přípravky ověřené a měli bychom je předepisovat nejlépe v cílové dávce. Pokud budeme doporučovat jeden z osvědčené trojice perindopril, ramipril a trandolapril, pak bude prognóza našich nemocných naprosto stejná," doporučuje prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., přednosta interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno, který pak ve svém druhém sdělení shrnul novinky z Přehodnocení evropských guidelines z roku 2009. Tato přehodnocení byla provedena na základě výsledků velkých klinických studií, které se zabývaly kombinační léčbou hypertenze (ACE-I/diuretika - studie HYVET?+ ADVANCE a ACE-I/blokátory kalciového kanálu - studie ACCOMPLISH?+ ST AR).

Aktuální přehodnocení říkají, že pokud je u osob starších 80 let nově diagnostikován krevní tlak s hodnotami 140-159/90-99 torrů, pak by tato hypertenze nově neměla být vůbec léčena. V˙současnosti existují 3 zavedené dvojkombinace antihypertenziv - ACE-I/diuretika, diuretika/blokátory kalciového kanálu a ACE-I/blokátory kalciového kanálu. "Právě posledně jmenovaná, fixní dvojkombinace je v současnosti intenzivně diskutována. Je známo, že přidání léku do fixní kombinace zvyšuje compliance nemocných o 20 % ve srovnání s užíváním stejných léčiv v oddělených tabletách. Fixní kombinace jsou tady proto, abychom dosáhli co nejlepší adherence pacientů k léčbě. Zároveň víme, že při kontrole systolického krevního tlaku je přidání léku do dvojkombinace 5× účinnější než zdvojnásobení dávky léčiva v monoterapii. Důležitým kritériem při výběru správného kalciového antagonisty by měla být tepová frekvence. Bradykardizující non-DHP blokátor kalciových kanálů verapamil SR by měl být podáván u ischemiků s tepovou frekvencí vyšší než 70/min, a pokud neselhávají, tak může být použit i jako náhrada beta-blokátoru. Nemocní s CHSS by kalciového antagonistu dostávat neměli," uzavírá J. Špinar.

Porovnáváním blokátorů kalciového kanálu (BKK) se ve svém sdělení zabýval prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc., který působí na III. interní klinice 1. LF UK a V šeobecné fakultní nemocnice v Praze. BKK vedou podle něj k mírnému snížení srdeční frekvence, vykazují antiarytmické, antiaterogenní a antiischemické účinky, zlepšují diastolickou funkci a podle studie BENEDICT působí i nefroprotektivně: "Podobně jako beta-blokátory jsou značně heterogenní skupinou a já jsem přesvědčen, že mezi dihydropyridiny a non-dihydropyridiny existují významné klinické rozdíly.
BKK můžeme v současné době díky četným důkazům z velkých klinických studií považovat za antihypertenziva první volby. Retardovaný verapamil má výrazný antihypertenzní a organoprotektivní účinek, a protože nejméně dvojkombinační léčbu vysokého krevního tlaku potřebuje 70 až 80 % našich nemocných, tak by měl být na základě výsledků studií ASCOTT a ACCOMPLISH kombinován na prvním místě s ACE-I."

Zdroj: Medical Tribune